先天性巨细胞包涵体病

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先天性巨细胞包涵体感染是由感染人类巨细胞病毒(cytomegalovirus ,CMV)引起的一种先天性全身感染综合征感染,因被感染细胞变大,核内和胞浆内出现包涵体,故本病又称巨细胞包涵体病(cytomegalic inclusion disease)。有两种类型,一种是唾液腺病毒症,是无症状限局性感染,多数成为唾液腺的不显性感染或慢性感染而长期存留。另一种是全身性疾病,比较少见,主要侵犯小婴儿,其特点是在很多器官组织内发现含核内和胞浆内包涵体的巨大细胞,并伴有全身症状,是宫内病毒感染导致胎儿畸形的重要原因之一。

先天性巨细胞包涵体病的病因

病毒知识:巨细胞病毒(CMV)是一种疱疹病毒,双链DNA,患者及隐性感染者是本病的传染源,其唾液、尿、血、乳汁、子宫分泌物、精液、粪便等均可含病毒。能通过胎盘引起先天感染或由于后天长期接触经呼吸道消化道或性生活而受染。

传播途径:巨细胞病毒的传播是通过血液,体液和移植器官。

发病机制:感染可发生于移植时或出生时。巨细胞包涵体病时,在肿大的感染细胞中发现核内包涵体。

与其他疱疹病毒相似,初次感染CMV后,病毒常潜伏于体内,于妊娠免疫抑制时,潜伏病毒可被激活而成感染性病毒。此外,CMV带有癌基因。病毒进入人体后通过血流由血细胞(多核细胞单核细胞)带到全身各处。原发感染时,因机体缺乏相应抗体,病毒广泛侵入各器官,在上皮细胞,形成典型的巨细胞包涵体病变、间质性炎症及灶性坏死等。复发感染时病毒量少,体内常有一定水平的循环抗体,病变及临床表现一般较轻。复发可由内源性的潜在病毒激活,也可因感染不同抗原株的CMV或感染大量相同的毒株而致病。CMV感染可损害宿主体液免疫细胞免疫,以后者较多,表现为淋巴细胞转化率低下、T辅助细胞数降低而T抑制细胞增多,导致了慢性潜伏感染。与此同时白细胞不能产生干扰素,故患者虽有循环抗体但不能保护机体免受再次感染,且于尿及宫颈液仍可排出病毒。

人体患巨细胞包涵体病后,引起细胞炎症反应,典型的包涵体出现在各组织的巨细胞内,常见于肺、肝、中枢神经系统唾液腺、还包括肾、肠、肾上腺膀胱、胰、甲状腺甲状旁腺睾丸附睾卵巢心肌眼球骨骼血管皮肤等。可引起慢性间质性肾炎肺炎、灶性肝坏死脑坏死肉芽肿、广泛钙化(包括脑室钙沉积)、肝脾等髓外造血、溃疡性肠炎等。

母体患原发CMV感染时,此病毒广泛存在于宿主的各种器官内,可随血流通过胎盘而感染胎儿,尤其在妊娠4个月内,更易造成胎儿损害。胎儿早期感染后,引起宿主细胞的细胞免疫耐受,从而允许病毒在细胞内缓慢增殖,造成器官损害,其后果轻则造成畸形或出生体重偏低,严重者则引起流产死产婴儿先天性感染常带有明显的遗留损害的危险,特别是对中枢神经系统影响较多。但是妊娠期复发感染不一定导致胎儿先天性感染,此时母体病毒量较原发者少。婴儿经宫颈感染时,在出生头几个月内有被感染的高度危险。后天获得性感染大都无症状,但可持续或间歇性排出病毒,发病时症状亦较轻。

先天性巨细胞包涵体病的症状

1.先天性感染

先天性感染的婴儿可仅表现为巨细胞病毒尿,除此之外无异常。严重时CMV感染可引起流产滞产或出生后死于出血贫血或广泛的肝脏中枢神经系统损伤。

乙型肝炎单纯疱疹病毒等相同,巨细胞病毒(简称CMV)可由孕妇经胎盘传给胎儿。多发生在母体初次感染或既往感染的再激活之后,前者胎儿出现严重病变的危险性高于后者。妊娠越早期获得的感染导致胎儿的病变也越严重。妊娠期的CMV感染常轻或无症状,所以产前难被发现。受感染的胚胎白细胞播散全身,侵犯胎儿的各器官,导致发育异常。先天性CMV感染可引起新生儿早产,90%出生时无明显症状,少数可于数月或数年后出现。5%于出生时或出生后不久出现典型的巨细胞包涵体病症状,表现为低体重、小头畸形视网膜脉络膜炎黄疸肝脾肿大间质性肺炎抽搐血小板降低等,病死率极高。存活者可有严重的精神发育迟缓及失听等。CMV是造成智力缺陷最常见的病毒,可有永久性的脑损害,也可表现为智力或听力障碍

2.健康人的获得性感染

健康人的获得性感染无论是出生后或是一生中任何时候获得的CMV感染常常是无症状的。巨细胞病毒单核细胞增多症巨细胞病毒性肝炎可为一种急性发热性疾病

婴儿CMV感染是指分娩时通过有CMV存在的产道受感染,或出生后通过带病毒的母乳而受染。多数在出生后2-4月内发病,症状轻,多属亚临床型,也可有中等黄疸、肝脾肿大、肝功能异常淋巴结肿大、间质性肺炎、皮疹等,如无细菌并发感染,多自行缓解,偶可留下智力障碍

儿童在托儿所、幼儿园等集体生活中密切接触,CMV可经唾液及尿等污染手及玩具而传播。临床表现与成人获得性感染相仿,但颈淋巴结肿大较成人为甚。健康成人可从儿童获得感染,也可由性交感染,性生活杂乱的人受染更多。临床表现主要是嗜异性凝集试验阴性的单核细胞增多征群,表现为发热,热程平均3周,可达5周,有肌痛头痛、皮疹、扁桃体炎、全身淋巴结肿大、黄疸、肝脾肿大等,也可表现为心肌炎、Guillain-Barre综合征溶血性贫血血小板减少性紫癜等。周围血象白细胞增多,以淋巴细胞为主,有异常淋巴细胞出现。

3.免疫缺陷者的感染

免疫功能抑制患者的CMV是这类患者的主要发病和致死原因。因潜伏病毒的再活动而发病,可累及肺,胃肠道或中枢神经系统。在艾滋病晚期,CMV感染常引起视网膜炎结肠食管溃疡疾病

恶性肿瘤结缔组织病及器官 移植者等维持免疫抑制治疗者的CMV感染可由潜伏的病毒(潜伏在宿主血制品或移植的器官内)再激活引起。输血,特别是输白细胞、骨髓移植肾移植等都易获得CMV感染,艾滋病有极高的CMV感染率。在输入含有CMV的新鲜血后2~4周,可发生输血后综合征,其特点为发热持续2~3周,伴有不同程度的肝炎脾肿大以及特征性的非典型淋巴细胞增多症,与传染性单核细胞增多症相似。病情与自发性CMV单核细胞增多症相似,但脾肿大更常见。

器官移植者常于移植后1-2个月内发生CMV感染,常为亚临床型,但如发病,则临床表现多而重,最常见的是发热、间质性肺炎,也可有肝炎、视网膜炎及胃肠道症状等。间质性肺炎是骨髓移植及肾移植患者常见的死亡原因,起病慢,患者有气急、干咳紫绀,两肺下可闻及湿罗音。轻者可无明显症状,胸部摄片时发现两侧间质炎症,2一3周后自愈。器官移植者发生CMV感染后,发生排斥的危险较高,排斥一般在移植后一个月内发生。CMV感染本身也可造成免疫抑制,使之易引起其他机会病原体,如细菌、真菌、卡氏肺孢子虫和单纯疱疹病毒等的感染与播散。此外,CMV与Kaposi肉瘤和恶性肿瘤有关,可发生在前列腺直肠和子宫颈等处。

4.临床诊断CMV感染是困难的,但有如下情况可能为本病,再结合病原学血清学检查以明确诊断:

(1)凡早产、先天畸形营养不良的婴儿,或在新生儿期出现原因不明的黄疸、肝脾肿大、紫癜鼻出血、小头畸形和脑、眼损害者。

(2)儿童或成人有嗜异性凝集试验阴性的单核细胞增多征群者。

(3)免疫功能低下者或骨髓肾脏移植者等出现发热及间质性肺炎经抗生素治疗无效者。

先天性巨细胞包涵体病的诊断

先天性巨细胞包涵体病的检查化验

(1)近年应用免疫印迹法分子杂交技术直接从尿液,各种分泌物中检测CMV抗原DNA是既迅速又敏感,准确的方法。

(2)不论是初次感染或复发感染,当病毒血症时,可用葡聚糖液提取外周血单个核细胞,制成涂片,加CMV单克隆抗体,采用免疫酶或荧光染色,检测细胞内抗原。

(3)电镜检

由于CMV有典型的疱疹病毒结构,因此可用电镜直接检测尿标本或感染组织中的病毒颗粒,也可再用特异性的荧光抗体检测此病毒颗粒的特异性。

(4)血清学检查

应用免疫荧光、补体结合酶联免疫吸附、乳胶凝集等血清学技术可检测CMV特异性的IgGIgM,适用于早期感染和流行病学调查。单份血清IgG阳性说明曾有过感染,双份血清效价4倍增高说明新近感染,但有时抗体增高需数周之久,因此急性期取血后应于2-8周后各取恢复期标本检测。单份血清IgM 阳性,即有诊断意义,由于IgM不能通过胎盘,因此新生儿脐带血如获阳性即可诊断先天性感染。

(5)病原检查

细胞培养分离病毒:尿液、咽洗液、血细胞等标本采取后宜置于4℃冰箱中,最好立即进行检查,常用的是人胚纤维母细胞包皮上皮细胞培养,一般在1-2周后可见到细胞变圆、团聚等病变。

先天性巨细胞包涵体病的鉴别诊断

(1)与婴儿肝炎综合征相鉴别

一岁以内婴儿出现黄疸,肝脾肿大肝功能异常症状征侯群,且病因复杂,预后较差,对婴儿的生长发育影响较大,严重的可引起肝硬化,肝功能衰竭而危及生命。

(2)与先天性胆道梗阻相鉴别

累及肝胆管可以是一段、一个局部、一叶或双侧的肝内胆管。本病多见于男性,患者在出生后的5~20年无临床症状。一般于青年时期开始发病,但少数病人亦可终身无症状。腹痛畏寒发热及黄疸是本病的主要症状。

(3)与全身性单纯疱疹相鉴别

有复发性口唇疱疹皮肤疱疹、急性疱疹性口龈炎和急性疱疹性角膜结膜炎。少见的有急性疱疹性神经系统感染脑膜炎脑炎脊髓炎神经根炎

(4)与先天性白血病相鉴别

患者出生时皮肤表现最为常见,除紫癜白血病结节,肝脾肿大,呼吸困难较为多见。

(5)与败血症相鉴别

临床表现为发热、严重毒血症状、皮疹瘀点、肝脾肿大和白细胞数增高等。

(6)与先天性风疹综合征相鉴别

表现为活产的患婴可表现一些急性病变,如新生儿血小板减少性紫癜,出生时即有紫红色大小不一的散的斑点,且常伴有其他暂时性的病变和长骨的骺部钙化不良、肝脾 先天性风疹患者肿大、肝炎溶血性贫血和前囱饱满,或可有脑脊液细胞增多。

先天性巨细胞包涵体病的并发症

可导致以下疾病

间质性肺炎(Interstitial lung Disease,简称ILD) :是以弥漫性肺实质、肺泡炎和间质纤维化病理基本改变,以活动性呼吸困难、X 线胸片示弥漫阴影、限制性通气障碍、弥散功能(DLCO)降低和低氧血症临床表现的不同类疾病群构成的临床病理实体的总称。

肝炎:主要临床表现有厌食乏力恶心呕吐上腹部不适、腹胀黄疸发热关节痛等。

视网膜炎:以视网膜组织水肿渗出出血为主,引起不同程度的视力减退;一般继发于脉络膜炎,导致脉络膜视网膜炎

视神经萎缩:主要表现视力减退和视盘呈灰白色或苍白。

耳聋;

智力低下;

运动障碍:主要指自主运动的能力发生障碍,动作不连贯、不能完成,或完全不能随意运动:

脑性瘫痪:是由各种不同病因所致脑部损害的综合病征。表现为锥体束受损,同时也可侵及锥体外系小脑,甚至脑干脊髓。临床上主要表现运动功能障碍,常伴有智能低下和癫痫发作。又称利特尔氏病。

先天性巨细胞包涵体病的预防和治疗方法

(1)预防目标是尽可能防止高危血清抗体阴性者感染CMV,并且使血清抗体阳性者的CMV再激活减少到最低程度;

(2)目前尚无预防妊娠期间CMV激活的有效方法,认真洗手是减少孕妇CMV感染最好的方法。高效价免疫球蛋白的应用正在研究中。抗病毒药物无预防作用;

(3)托儿所和幼儿园等机构是本病传播的重要场所,造成儿童间的感染及血清抗体阴性的工作人员及家长的感染。血清抗体阴性的婴儿室工作人员也易由接触感染婴儿的分泌物(尿布、尿液、唾液等)而受染。最有效的预防方法是良好的卫生习惯,如洗手等;

(4)防止性传播也是重要措施;

(5)该病毒可经输血可传播,因此宜尽量避免不必要的输血。对早产儿新生儿免疫缺损者、接受器官移植者及孕妇尽可能用血清CMV抗体阴性的血制品(至少IgM 阴性)或不输入血细胞移植的器官可是CMV 的传染源,应尽可能采用血清抗体阴性的器官或组织。

先天性巨细胞包涵体病的西医治疗

(1)可应用各种抗病毒制剂如GCV、抗巨细胞病毒免疫球蛋白制剂、干扰素转移因子等。但这些药物并不能解决根本问题,往往停药后病毒又潜伏地回升;

(2)最近,美国学者研制出两种活疫苗,初试后颇见效。一种是由AD169菌株研制成的;另一种是从TOWn菌株制成的,经非肠道给药后,已明显表现出有抗巨细胞病毒的效能,CMV抗体升高,导致免疫功能增强。

(3)丙氧鸟苷(ganciclovir DHPG)有防止CMV扩散作用。如与高滴度抗CMV免疫球蛋白合用,可降低骨髓移植的CMV肺炎并发症死亡率,如果耐丙氧鸟苷的CMV感染可选用磷甲酸钠,虽能持久地减少CMV扩散,但效果比前者差。

(4)阿昔洛韦(无环鸟苷)及阿糖腺苷治疗其他疱疹病毒疾病有效,但对CMV感染起不了作用,但阿昔洛韦的衍生物DHPG(9-鸟嘌苓)在试管中作用较阿昔洛韦强25-50倍,但其副作用也大,中性粒细胞减少是其最主要的副作用,疗效及安全性有待进一步研究。

先天性巨细胞包涵体病的护理

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