小儿肾性尿崩症
肾性尿崩症(nephrogenic diabetes insipidus)是一种肾小管对水重吸收功能障碍的疾病，属尿浓缩功能障碍疾病范畴，是由于AVP低抗，有遗传性和获得性NDI。
小儿肾性尿崩症的病因
(一)发病原因
1.遗传性 属伴性隐性遗传，绝大多数为男性。
2.继发性 可发生在各种慢性肾脏疾病(如低钾性肾病、间质性肾炎、慢性肾盂肾炎)药物性肾损害等。
(二)发病机制
1.遗传性肾性尿崩症 远端肾小管和集合管对ADH不敏感，或可能由于肾小管上皮细胞内产生cAMP不足或cAMP作用于管腔侧胞膜致水通透性功能障碍。本病发病与两种基因突变有关：
(1)加压素2型受体(vasopressin type-2 receptor，V2R)基因突变：一种是V2R基因突变(性连锁隐性遗传)，该基因位于X染色体q27-28，已经发现了60多种变异方式，突变后的V2R不能与ADH结合，腺苷酸环化酶也不能激活(受体后信息传递障碍)。90%的先天性NDI患者与该基因突变有关。
(2)水通道-2(aquaporin-2，AQP2)基因突变：另一种是AQP2基因突变，为常染色体显性或隐性遗传，编码基因位于常染色体12q13。AQP2受到ADH两种方式的调节：首先ADH激发含有AQP2的细胞质小囊泡向主细胞顶膜易位，继而ADH长时相作用，使集合管AQP2的表达增加。10%先天性NDI与AQP2基因突变有关。
2.继发性肾性尿崩症 是因为原发病破坏了肾髓质的高渗状态，使肾小管浓缩功能障碍。
小儿肾性尿崩症的症状
1.多尿多饮 为本病突出的临床表现。遗传性者约90%发生于男性。在出生前可表现为羊水过多，可在出生时即有多尿多饮症状。一般在生后不久到10岁才发病，主要症状是多尿(低比重尿)、烦渴、多饮、生长发育障碍等。重者患者表现高热、抽搐、脱水、高钠血症等临床症状和相应表现。此型随着年龄增长，症状可逐渐减轻。继发性者首先表现原发病的症状，以后才出现多尿、烦渴、脱水、血液浓缩等相应症状体征。实验室检查可有高钠血症、高氯血症等。
2.低渗尿 尿比重常持续低于1.005，或尿渗量低于200mOsm/(kg.H2O)，给以溶质利尿，亦只能达到与血浆等渗280～300mOsm/(kg.H2O)的程度。
3.高渗性脱水与血容量不足 由于婴幼儿不能表示渴感，容易发生高渗性脱水及血容量不足，可导致中枢神经系统症状和婴儿智力发育障碍。如失水严重可导致死亡。CDI及NDI以外因素引起脱水时，其尿液应为浓缩尿，所以婴儿脱水伴稀释尿，应警惕为本病的可能性。成年患者在不适当限水或伴有渗量感受中枢障碍，也可发生严重高渗性脱水。
4.生长发育迟缓 见于先天性NDI。
5.智力障碍与心理异常 一般认为，智力迟钝是先天性NDI的主要并发症之一，Hoekstra等对17例患者进行了研究，结果显示半数以上患者的智商可达到正常水平，不到半数的患者有程度不等的智商低下、注意力分散及心理障碍。
6.尿路积水 本病患者因长期尿流量很大，无尿路梗阻也可发生尿路积水。长期尿路积水可诱发或加重慢性肾衰竭。Zender等报道1例NDI成年患者，双侧肾积水、输尿管积水、膀胱扩张、慢性肾衰竭，在轻微外伤后发生了左侧输尿管破裂。
7.脑组织钙化 本病常伴有颅内钙化，其发生率随病程延长而增高，与多尿多饮症状控制的好坏有关，可引起癫痫发作。
8.高前列腺素E综合征(hyperprostaglandin E syndrome) 尿前列腺素E排泄量显著增多，先天性及获得性都有发生，控制这种现象可以使NDI的临床表现缓解。
9.原发病的表现 获得性NDI有基础疾病的临床表现及相应的肾脏病理改变。部分患者症状较轻，为不完全性NDI。药源性NDI除见于长期使用锂盐的患者以外，其他药物引起NDI主要见于ICU的危重患者，他们接受多种药物治疗，尤其是抗生素和抗肿瘤药。
10.病理改变 本病无显著病理学改变，成年患者可以发现一些超微变化。Ishii报道1例58岁的先天性NDI，肾脏活组织检查发现，集合管上皮细胞线粒体变小变圆，刷状缘减少。
1.定性诊断 成年患者每天尿量大于2.5L，或每天尿量大于30ml/kg，排除渗透性利尿因素(使用甘露醇或存在糖尿病)及使用利尿剂等因素引起的多尿症后，可诊断为尿崩症。根据发病年龄、典型症状(多尿、脱水、烦渴、发热等)，结合家族史及实验室检查并排除其他原因引起的多尿可做出本病之诊断。
2.病因诊断 经过上述定性诊断确诊为NDI后，要进一步明确NDI是原发性的还是获得性的。原发性者经过家系调查多能明确，有条件的医院还可进行基因分析。获得性者有相应的全身性疾病的临床表现，诊断不难。
小儿肾性尿崩症的诊断
小儿肾性尿崩症的检查化验
1.本病发病与两种基因突变有关 一是加压素2型受体基因突变(性连锁隐性遗传)，位于X染色体q27-28，已经发现了60多种变异方式。二是水通道-2基因突变，为常染色体显性或隐性遗传，编码基因位于常染色体12q13。
2.尿液检查 尿比重低于1.005，尿渗量低于200mOsm/(kg.H2O)，给以溶质利尿，亦只能达到280～300mOsm/(kg.H2O)。
3.血液检查 可有高钠血症、高氯血症等。血钠>150mmol/L，晚期NPN和肌酐可增高。
B超、影像学等各种检查可发现羊水过多，出生后有肾积水、输尿管积水、膀胱扩张等。脑X线片检查、CT检查可发现脑组织钙化，脑电图有异常波或痫样放电等。
小儿肾性尿崩症的鉴别诊断
确诊为尿崩症后，需鉴别垂体尿崩症、精神性多饮多尿症、CDI及NDI等。
1.精神性烦渴症与CDI的临床特点
(1)精神性烦渴症：以女性多见，常有精神因素。尿量多变，夜尿增多不如白昼。可伴其他神经官能症主诉。长期强迫水化可使肾皮-髓质的渗量梯度被洗脱，ADH作用于肾小管后虽然水通道开放，但肾间质内无高渗状态存在，水不能吸收，尿液依然浓缩障碍，造成鉴别诊断上的困难。
(2)CDI：是指下丘脑或(和)垂体病变引起ADH分泌释放不足，临床特征是在有多尿多饮的同时，生理性ADH分泌刺激因子不能引起适当的ADH分泌与释放。
2.鉴别诊断步骤
(1)测定血浆渗量和(或)血钠浓度：在自由摄水情况下测定基础血浆渗量和(或)血清钠离子浓度，如果分别大于295mOsm/(kg.H2O)或143mmol/L，可排除精神性烦渴症，诊断过程直接进入第(3)步，以区别诊断CDI和NDI。在血糖和尿素氮升高时，测定血清钠浓度更为准确。
(2)夺水试验：基础血浆渗量和钠浓度不增高者，先进行夺水试验，如果在体重下降5%，血浆渗量和血清钠浓度升高到295mOsm/(kg.H2O)或143mmoL/L、尿液浓缩，则精神性烦渴症诊断成立;如血、渗量和血清钠浓度不能达到上述标准，尿液不能浓缩，诊断程序进入第(3)步。
(3)注射ADH水剂：0.01U/kg，在2h内每30分钟留尿1次。如果最高尿渗量比试验前增加50%以上，则CDI诊断成立;如果达不到上述标准，再给予0.05U/kg ADH水剂，以区别部分性与完全性NDI。
(4)测定ADH、血浆及尿渗量：如夺水试验引起尿液浓缩，则精神性烦渴症、部分性NDI及不完全性CDI都有可能。这时必须在夺水试验结束时,测定血浆ADH水平、血浆渗量及尿渗量，并与血清ADH-血清渗量或血清ADH-尿渗量关系曲线对照，前者有助于区别精神性烦渴症与CDI;后者有助于区别部分性与完全性NDI。如果血清渗量尚不足以区别正常与异常ADH反应［>295mOsm/(kg.H2O)］，则以0.1mg/(kg.min)速度滴注3%氯化钠2h，重复测定血浆渗量与ADH水平。禁水试验诊断尿崩症时，有25%左右的患者仍不能明确诊断。鉴别诊断的难点在精神性烦渴症与部分性CDI的区别。单次血清ADH测定不能完全区分上述两种情况。
(5)1-脱氨-8-右旋-精氨酸加压素试验：如果测定血清ADH有困难，患者住院试验性给予1-脱氨-8-右旋-精氨酸加压素(1-desamino-8-d-arginine vasopressin)25µg，每12小时1次，疗程为2天，密切观察病情变化。如多尿多饮纠正，且不发生低钠血症，CDI诊断成立。如果多尿好转，多饮无变化，或发生水中毒的表现，极有可能是精神性烦渴症，立即停止上述治疗，测定ADH，明确诊断。如果ADH治疗后多尿和多饮都不改善，则为NDI。在某些患者更大剂量的ADH治疗可以区别完全性与不完全性NDI。
(6)测定尿AQP2：Kanno等研究了测定尿液中AQP2对NDI诊断的意义。结果显示AQP2的可溶性成分及结合成分都可在尿中测定。正常人从禁水状态转为水负荷后，尿中AQP2显著下降，给予去氨基加压素后，尿AQP2显著增加。CDI患者给予ADH后的反应与正常人相同，但NDI患者则没有这种反应。所以他们认为，尿AQP2测定可用于诊断肾脏对ADH的反应性。值得注意的是，有时精神性烦渴症、CDI及NDI可以并存，这增加了鉴别诊断的复杂性。Posner等报道1例锂盐引起NDI的患者伴发一过性CDI。Sone等报道1例50岁的患者，精神性烦渴症引起肾脏皮质-髓质渗量梯度洗脱，并发一过性NDI。
小儿肾性尿崩症的并发症
高渗性脱水、抽搐、生长发育障碍、智力障碍、尿路积水和慢性肾功能衰竭等。
小儿肾性尿崩症的预防和治疗方法
(一)治疗
1.保证入量和足够的营养 在任何时候都要保持充分的体液量，保持足够的水负荷对于婴幼儿患者及ADH感受中枢有缺陷的患者来说，更为重要。
2.对症疗法 包括补充液量、减少溶质摄入，口服困难者应给予静脉输液(给予葡萄糖溶液、低张含钠液等)。限钠有益于减轻多尿多饮症状。
3.药物疗法 (1)利尿剂：经临床实践证明，氢氯噻嗪、阿米洛利、氨苯蝶啶对NDI有效。氢氯噻嗪作用于髓襻升支皮质部，抑制氯化钠重吸收，增加尿钾排泄量;阿米洛利和氨苯蝶啶作用于远端肾小管和皮质集合管，抑制氯化钠重吸收的同时对钾离子有潴留作用。以上两类药物的作用部位不同，有协同或相加利尿作用，所以临床上在治疗NDI时，常将氢氯噻嗪与阿米洛利或氨苯喋啶联合应用。利尿剂治疗NDI的机制不明，可能是此类药物引起利尿，使细胞外容量减少，导致近端小管重吸收氯化钠和水增加，因而氯化钠和水到达远端肾单位也就减少。如能同时限制钠的摄入，则疗效更显著。Ishii报道1例成年患者，三氯噻嗪及氨苯蝶啶联合使用也能显著减少尿量，提高尿渗量。Uyeki等首次报道使用氢氯噻嗪加阿米洛利治疗婴儿NDI，取得良好疗效。一般认为利尿剂治疗NDI疗效显著，毒副作用少，患者的耐受性较好。Van Lieburg等对30例先天性NDI患者进行了随访，结果显示87%的患者在2.5岁前明确诊断，大多数患者经过氢氯噻嗪-阿米洛利长期治疗没有发生显著并发症，2例患者发生肾积水，在轻微的外伤后发生轻度的尿路破裂，另有2例患者发生了急性尿潴留。Kirchlechner等报道4例儿童患者，给予氢氯噻嗪3mg/kg及阿米洛利0.3mg/kg持续5年以上，所有患者都未发生脱水及电解质紊乱，生长发育正常，没有脑部钙化及癫痫发作。1例发生心理障碍及泌尿道超声异常。氢氯噻嗪(双氢克尿噻)：因其利尿作用使细胞外液减少，氯化钠重吸收减少，从而增加近端肾小管滤液重吸收，达到减少尿量的治疗效果。
(2)非甾体类抗炎药(NSAIDs)：NDI患者伴有高前列腺素E综合征，这是使用NSAIDs治疗NDI的基础。Hohler等报道，这类患者使用NSAIDs后，既能阻止前列腺素生成，又能改善临床症状。几点注意事项： ①NSAIDs与噻嗪类利尿剂联合应用疗效更好：Hochberg等报道1组9例AQP2基因突变NDI患者，先给予去氨基加压素(desmopressin)5～100mg，8例患者于数天后给予低钠饮食及噻嗪类利尿剂，4～11周后再加用布洛芬。研究结果显示，基础状态下尿PGE2、6-酮-PGF-1α比正常对照组显著增高。去氨基加压素不能增加本病患者的尿渗量，尿渗量维持于60～70mOsm/(kg.H2O)。限钠联合噻嗪利尿剂可以使尿量减少30%，血浆渗量平均下降15mOsm/(kg.H2O)，尿渗量增加80～96mOsm/(kg.H2O);加用布洛芬后尿量减少38%，血浆渗量平均下降22mOsm/(kg.H2O)，尿渗量平均增加146mOsm/(kg.H2O)。 ②对于某些NDI患者，NSAIDs的疗效可能比利尿剂更好，甚至可作为急救用药。Lam等报道1例锂盐引起的NDI，禁食48h诱发严重高渗性脱水与昏迷，尿量可达24L/d，大量补水不能纠正高渗状态，给予1-脱氨-8-右旋-精氨酸加压素、噻嗪利尿剂及阿米洛利均不能减少尿量。给予150mg吲哚美辛后尿量立即减少一半，继而尿量及血清钠浓度恢复正常。血清肌酐从135µmoL/L上升到173µmol/L，当其剂量减少到75mg/d时，血清肌酐下降到152µmool/L，尿量也稳定于2L/d。 ③NSAIDs用于治疗NDI的安全性较用于其他肾脏疾病高：这可能与患者同时伴有高前列腺素E综合征有关。在1997年前总共文献报道22例NDI(16例先天性，6例锂盐引起的)患者使用NSAIDs，都能在数小时内使尿量减少1/3，少数患者可引起轻度肾功能减损，大多数患者(仅1例例外)在NSAIDs减少剂量后肾功能改善。有人研究发现，氢氯噻嗪用于NDI，减少尿量及锂清除率的作用在加用NSAIDs后进一步加强，对肾小球滤过率及肾血流量没有显著影响。但是，患者对氢氯噻嗪-吲哚美辛联合用药的耐受性不如氢氯噻嗪-阿米洛利疗法。 ④NSAIDs治疗先天性NDI，在宫内及宫外都有良好疗效：Smith等报告他们先用吲哚美辛治疗羊水过多取得良好的疗效，胎儿出生后明确诊断有NDI，继续使用吲哚美辛仍有显著疗效。
(3)前列腺素合成抑制剂：如吲哚美辛(消炎痛)、阿司匹林等，可减少尿量并增加尿渗透压。
(4)卡马西平：Czako等使用卡马西平分别对CDI和NDI患者进行研究，他们发现卡马西平对CDI患者有效，而对NDI患者无效，因而认为卡马西平的作用与ADH类似。但是Brooks等报道，狂躁症患者使用碳酸锂诱发NDI后，加用卡马西平可以控制多尿多饮。
(5)ADH制剂：对于部分NDI及合并CDI的患者可能有一定的疗效。Jonat等报道1例先天性NDI患者伴顽固性遗尿症，在使用噻嗪类利尿剂及饮食治疗使尿量减少2/3而遗尿症不好转的情况下，给予1-脱氨-8-右旋-精氨酸加压素后缓解。
4.病因治疗 一些获得性NDI，去除病因可纠正NDI。由长期使用锂盐引起者，停药只能使NDI部分好转，有的则长期存在。所以早期预防与动态观察极为重要，定期测定血清锂盐浓度和24h尿量。锂盐引起NDI的危害性不仅在于它易引起脱水，而且它还可使药物的毒性作用加重。其他原因引起的继发生NDI，及时去除病因多能逆转。Buridi等报道1例成年患者，因为大量饮用软饮料，引起低钾血症、低钾性肾病、NDI，经禁食软饮料、限钠、补钾及少量使用噻嗪类利尿剂后完全康复。Ellis等报道1例原发性甲状旁腺功能亢进症患者并发NDI，在手术切除甲状旁腺后肾脏浓缩功能立即恢复。
(二)预后智力及生长发育障碍不可逆转。先天性者为终生性疾病，成年后症状可减轻。发生高渗性脱水可危及患儿生命。锂盐引起者，停止用药后，NDI可长期存在，Stone报道1例在停药8年后，Thompson等报道1例在停药10年后，仍然多尿多饮。
小儿肾性尿崩症的护理
重点在继发性NDI的预防，因其中相当部分属医源性，临床应须警惕。而CDI的预防，须参照其他出生缺陷性疾病。为降低本症发生率，预防应从孕前贯穿至产前，加强遗传病咨询工作。婚前体检在预防出生缺陷中起到积极的作用，作用大小取决于检查项目和内容，主要包括血清学检查(如乙肝病毒、梅毒螺旋体、艾滋病病毒)、生殖系统检查(如筛查宫颈炎症)、普通体检(如血压、心电图)以及询问疾病家族史、个人既往病史，家族史等。孕妇尽可能避免危害因素，包括远离烟雾、酒精、药物、辐射、农药、噪音、挥发性有害气体、有毒有害重金属等。在妊娠期产前保健的过程中需要进行系统的出生缺陷筛查，包括定期的超声检查、血清学筛查等，必要时还要进行染色体检查。一旦出现异常结果，需要明确是否要终止妊娠;胎儿在宫内的安危;出生后是否存在后遗症，是否可治疗，预后如何等等。采取切实可行的诊治措施。
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