枫糖尿症

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英文 maple syrup urine disease

基因定位:19q13.1;lq31......

常染色体隐性遗传性代谢病,首先由Menkes等发现。各类型普遍都存在支链氨基酸降解酶的缺乏,并早期出现智能发育障碍和其他神经症状。因尿中排出的代谢产物有类似"枫糖浆"味,而命名枫糖尿症

发病率约1/100,000-1/300,000活产儿,我国自1987年起有报道。  

目录

发病机制

是因人体中所具有的3种支链氨基酸(缬、亮和异亮氨酸)都不能在体内合成,必须从膳食中补充。它们的降解途径是先经过转氨基作用转化为酮基酸,然后再经过脱羧基作用而逐步分解。现已查明,枫糖尿症患儿的体细胞中这3种支链氨基酸的脱羧基酶活性都有明显的减低或缺失。由于脱羧基酶活性缺陷,体内的支链氨基酸和酮酸等在血和脑脊液中蓄积,同时还有其中间代谢物如a-酮基异已酸(KICA)、a-酮基异戊酸(KI-VA)等。KMVA的蓄积又可间接地抑制a-羟基酸的分解,致使a-羟基丁酸和a-羟基异戊酸在患儿的尿和汗液中大量排泄,形成特异"枫糖浆"味。患儿神经系统正常发育过程受阻,大脑皮质海马以外各部位层次不清,细胞结构也不成熟。神经母细胞的外向移动受阻,以致皮质以外有异位灰质存在(常见于脑室室管膜周围),说明在妊娠后期1/3中枢神经系统的发育有明显受阻。其次几乎所有中枢神经的髓鞘化过程都受损,在大脑半球白质、锥体束小脑齿状核胼胝体等部位尤其明显,仅有内囊视束嗅束脊髓后索不受影响。此外灰白质中有广泛的囊性改变,显示空泡形成,周围有多数星形胶质增生,形成海绵状态。可见支链氨基酸及其酮酸在体内蓄积对脑有毒性,干扰氨基酸转运入脑及脑内蛋白合成,抑制髓鞘生成,抑制神经递质功能和酶的活性 。  

临床表现

大致可分四种主要类型,还有罕见的第五型

1.经典型枫糖尿症

患儿在出生时状况良好,一般从生后几天或1-2个月内发现喂养困难,啼哭声弱,不能吸乳和反应迟滞,以后即逐渐消瘦,智能低下,同时呼吸变浅,间断出现发绀现象。体检时可见全身肌张力减低或增高,Moro反射减弱或消失,强直惊厥角弓反张等都较常见。小儿囟门常膨出而紧张,还有时出现眼震、眼肌瘫痪睑下垂瞳孔散大及对光无反应等。病情进展迅速,尿中逐渐出现特异气味。本型在文献报告的病例中约占70%,一般症状较严重,预后较差,多死于酮中毒

2.间歇性枫糖尿症

早期发育正常,反应也不迟钝,大约从生后10个月到2岁间歇性出现厌食呕吐、表情淡漠、步态不稳、共济失调嗜睡和行为改变等。尿中有特异的气味。病程长短不一,可以有多次起伏,也有的患儿发生急性酮中毒而死亡。本型约占20%。

3.轻型枫糖尿症

表现为精神发育迟滞,但无其他典型神经症状和体征,也没有间歇发作的特点。

4.对VB1反应型枫糖尿症

仅有轻度智能发育迟滞,也无典型的或间歇神经损害症状。仅有血中支链酮酸的含量比正常儿稍高。本型患儿对维生素B1的疗效好,血中的生化异常可有显著的好转。

5. (E3)缺乏型枫糖尿症

极为罕见,临床表现类似中间型,但由于E3亚单位的缺陷,患儿除支链α-酮酸脱氢酶活力低下外,其丙酮酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶功能亦受损,故伴有严重乳酸酸中毒。患儿在出生数月内通常不出现症状,随着病程进展,逐渐出现进行性的神经系统症状,如肌张力减低、运动障碍、发育迟滞等。尿液中大量排出乳酸、丙酮酸、α-酮戊二酸、α-羟基异戊酸和α-羟基酮戊二酸等;由于丙酮酸的大量累积,血中丙氨酸浓度亦增高。本型患儿限制蛋白和脂肪摄人,应用大剂量VB1等治疗均无效。  

诊断

对于疑似典型或间歇型的患儿,可根据其严重智能低下和尿中特异气味来诊断。但确诊必须有血或尿支链氨基酸的色谱分析,或用患儿的白细胞皮肤成纤维细胞培养。妊娠期羊水细胞的培养,对10周以上胎儿测定KICA脱羧基酶的活性,有助于产前诊断。  

治疗原则

膳食控制。在患儿的食品中严格限制支链氨基酸类,蛋白总量也需限制在每日g/kg体重以下,并需经常检查血中的氨基酸浓度来参照。此外,本病应常规应用维生素B1每日-20mg,至少维持2-3年。对于产前诊断为阳性的胎儿,应尽可能地终止妊娠。