甲基丙二酸血症

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甲基丙二酸血症(methylmalonic acidemia,MMA)是一种遗传代谢性疾病,属于常染色体隐性遗传,由于甲基丙二酰CoA变位酶(methylmalonyl-CoAmutase,MCM)或其辅酶钴胺素(维生素B12)缺陷所致,造成甲基丙二酸丙酸有机酸在体内蓄积,从而导致神经肝脏肾脏等全身多系统损害。


目录

病因

甲基丙二酸血症是有机酸代谢异常中最常见的疾病,是多种原因所致体内甲基丙二酸蓄积的总称,属于常染色体隐性遗传[1]甲基丙二酸异亮氨酸缬氨酸甲硫氨酸苏氨酸胆固醇和奇数链脂肪酸分解代谢途径中甲基丙二酰辅酶A(MCM)的代谢产物。正常情况下在MCM及维生素B12的作用下转化生成琥珀酸,参与三羧酸循环。MCM缺陷或维生素B12代谢障碍导致甲基丙二酸丙酸甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积,引起神经肝脏肾脏骨髓等多脏器损伤[2]。 根据缺陷的类型分为MCM缺陷及其辅酶钴胺素代谢障碍两大类。MCM又分为两型:无活性者为muto型,有残余活性者为mutl型。辅酶钴胺素代谢障碍包括包括5型:2种类型为腺苷钴胺素(AdoCbl)合成缺陷,即线粒体钴胺素还原酶缺乏(cblA型)和线粒体钴胺素腺苷转移酶缺乏(cblB型);3种类型为胞质溶酶体钴胺素代谢异常所致AdoCbl和甲基钴胺素(MeCbl)合成缺陷(cblC型、cblD型和cblF型),同时伴有同型半胱氨酸尿症[1]。 部分患儿呈急性发病或间歇性发病,发热感染饥饿疲劳外伤等应激状态下机体能量需求增加,高蛋白饮食、输血等因素引起甲基丙二酸前体物质蛋氨酸苏氨酸异亮氨酸缬氨酸蓄积,丙戊酸大环内酯类药物导致左旋肉碱消耗,甲基丙二酸排泄障碍,引起急性代谢紊乱。


症状

甲基丙二酸血症发病年龄各异,临床表现常无特异性,常常被误诊为一般围生期脑损害、败血症、急慢性脑病脑变性病,常见喂养困难、呕吐呼吸急促惊厥肌张力异常嗜睡智力、运动落后或倒退。

急性期可见昏迷呼吸暂停代谢性酸中毒酮症低血糖高乳酸血症高氨血症,严重时出现脑水肿脑出血。故临床上对于非特异性表现的患儿,出现发育落后嗜睡惊厥,急性昏迷代谢性酸中毒酮症酸中毒等,经常规治疗效果不佳者,注意及早进行气相色谱-质谱法(GC/MS)法尿有机酸分析明确诊断。 甲基丙二酸血症常导致中枢神经系统损害,也可导致多脏器损害。患儿肝脏常明显肿大,肝功能异常骨质疏松也较为常见,严重时可导致骨折肾小管酸中毒问质性肾炎高尿酸血症尿酸盐肾病遗尿症等慢性肾损害也屡见报道。严重患儿合并溶血尿毒综合征,表现为微血管性溶血性贫血血小板减少、肾功能衰竭高血压血液系统异常多见巨幼细胞性贫血粒细胞减少、血小板减少,严重时甚至出现骨髓抑制。故对于不明原因的多脏器受累的患儿,应注意有无合并神经系统体征,尽早行代谢病筛查及尿有机酸分析,以免延误诊断[1]

诊断

一般检查

可见代谢性酸中毒乳酸增加、电解质紊乱白细胞血红蛋白血小板减少,血糖降低、血氨升高、尿酮体尿酸升高,肝肾功能异常等。

特殊检查

通过气相色谱-质谱技术检测尿脑脊液中有机酸和串联质谱技术检测血丙酰肉碱(pmpinoylcanIitine,C3)是确诊本症的首选方法。MMA患儿尿液中甲基丙二酸甲基枸橼酸3-羟基丙酸显著增加。血液中C3、C3/C0(游离肉碱)和C3/C2(乙酰肉碱)升高。在甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症患儿中,血清尿液同型半胱氨酸测定示浓度增高,以此可与单纯甲基丙二酸血症患儿进行鉴别[2]

酶学分析

可通过皮肤成纤维细胞、外周血淋巴细胞或肝组织纤维母细胞酶活性检测及互补实验等分析确定MMA酶缺陷类型。

基因检测

基因突变分析是MMA分型最可靠的依据。其中MCM编码基因为MUT(6p21.1);cblA基因被定义为MMAA(4q31.1-q31.2);cblB基因定义为MMAB(12q24);cblC编码基因命名为MMACHC(1p34.1)。通过对以上几种类型基因突变的检测,可以明确分型。

其他辅助诊断方法

影像学检查

甲基丙二酸血症患儿脑CTMRI扫描常见对称性基底节损害MRI显示双侧苍白球信号异常,可表现为脑白质脱髓鞘变性、软化、坏死、脑萎缩脑积水等。

病理活检

甲基丙二酸血症患者脑组织病理分析可见脑萎缩、弥漫性神经胶质细胞增生、星形细胞变性、脑出血苍白球坏死、髓鞘化延迟、丘脑内囊细胞水肿,窄泡形成等。

脑电图

近来发现MMA伴惊厥患儿脑电图丰要旱现高峰节律紊乱、慢波背景伴疴样放电,而无惊厥患儿脑电图为局灶性样放电和慢波背景。动态脑电图监测对评估MMA患儿脑功能、维生素B12疗效,及抗癫痫药物治疗均有意义[2]

产前诊断

妊娠12—16周时可测定培养羊水细胞或绒毛膜细胞中MCM活性以及钴胺素代谢物,通过CC—MS或MS/MS对羊水或母尿中可定量分析甲基丙二酸酰基肉碱,15-18孕周经羊水穿刺或lO-12孕周经绒毛膜绒毛取样提取胎儿细胞的DNA,可对突变已知家系进行基因产前诊断[2]

治疗

MMA急性期治疗

甲基丙二酸血症急性期治疗应以补液、纠酸为主,同时应限制蛋白质摄人,供给适当的热量。如果出现低血糖,可先行静脉注射葡萄糖,随后补允的葡萄糖溶液。若持续高氨血症(血氨>600μmol/L)。则需要通过腹膜透析血液透析去除毒性代谢物。为稳定病情可静滴或口服左旋肉碱,肌注维生素B12。

MMA长期治疗

饮食治疗

原则是低蛋白、高能饮食,减少毒性代谢产物蓄积。使用不含异亮氨酸缬氨酸苏氨酸蛋氨酸的特殊配方奶粉或蛋白粉。由于这些氨基酸必需氨基酸,故特殊配方奶粉不能作为蛋白质的唯一来源,应进食少量天然蛋白质。

维生素B12无效型患儿以饮食治疗为主,维生素B12有效型患儿蛋白饮食限制不需过于严格,尤其对于合并同型半胱氨酸血症患儿。维生素B12治疗效果显著,大多数患儿不需要特殊奶粉治疗,对于确实需要者,由于自身蛋氨酸合成障碍,在使用过程中应监测血液中蛋氨酸浓度,以防蛋氨酸缺乏。

药物治疗

维生素B12:用于维生素B12有效性的长期维持治疗。

左旋肉碱:促进甲基丙二酸酯酰肉碱排泄,增加机体对人然蛋白的耐受性。

甜菜碱:用于合并同型半胱氨酸血症患儿。

叶酸:用于合并贫血或同型半胱氨酸血症患儿。

维生素B6

甲硝唑:可减少肠道细菌产生的丙酸,但长期应用可引起肠道菌群紊乱,应慎用。

氨基甲酰谷氨酸:可改善高氨血症以及高甘氨酸血症

胰岛素生长激素:应急时使用胰岛素生长激素,可增加蛋白及脂质合成并改善体内代谢。

肝、肾移植治疗

对于维生素B12无效型且饮食控制治疗效果较差的患者可尝试肝脏移植治疗。研究表明肝移植仅能部分纠正MMA代谢缺陷,不能预防肾脏以及神经退行性病变的进展。肾移植可纠正肾衰并在一定程度上减少甲基丙二酸浓度。也有研究认为肝-肾联合移植可能优于单独肝移植,但其长期预后及移植存活率仍不确定。

预后

甲基丙二酸血症患儿的预后主要取决于疾病类型、发病早晚以及治疗的依从性。维生素B12有效型预后较好,其中cblA型预后最好,70%健康生存;维生素B12无效型预后不佳,mut0型预后最差,60%死亡,40%发育显著迟缓。新生儿发作型患儿死亡率达80%,迟发型患儿临床进程较稳定且程度较轻。近年来,甲基丙二酸血症患儿预后明显改善,死亡率有所下降[2]

参考资料

  1. 1.0 1.1 1.2 穆静,杨燕.甲基丙二酸血症26例临床分析并文献复习.国际儿科学杂志[J],2012,39(6):301-304
  2. 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 王斐,韩连书.甲基丙二酸血症诊治研究进展.临床儿科杂志[J],2008,26(8):639-641