糖皮质激素

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皮质醇(cortisol)化学结构,糖皮质激素地塞米松约束力更加有力糖皮质激素受体比皮质醇没有。异同两种结构糖皮质激素(Glucocorticoid),学名叫做“肾上腺皮质素”,由于可用于一般的抗生素消炎药所不及的病症,如SARS、败血症……等,故俗称“美国仙丹”,是由肾上腺皮质分泌的一类甾体激素,具有调节糖、脂肪、和蛋白质生物合成代谢的作用,还具有抗炎作用,称其为“糖皮质激素”是因为其调节糖类代谢的活性最早为人们所认识,目前糖皮质激素类药物是临床应用较多的一类药物。

目录

糖皮质激素(glucocorticoid)

是由肾上腺皮质中束状带分泌的一类甾体激素,主要为皮质醇(cortisol),具有调节糖、脂肪、和蛋白质的生物合成和代谢的作用,还具有抑制免疫应答、抗炎、抗毒、抗休克作用。称其为“糖皮质激素”是因为其调节糖类代谢的活性最早为人们所认识。该激素分泌受ATCH(促肾上腺皮质激素,adrenocorticotropin hormone)调节。  

结构特征

糖皮质激素的基本结构特征包括肾上腺皮质激素所具有的C3的羰基、Δ4和17β酮醇侧链以及糖皮质激素独有的17α-OH和11β-OH

目前糖皮质激素这个概念不仅包括具有上述特征和活性的内源性物质,还包括很多经过结构优化的具有类似结构和活性的人工合成药物,目前糖皮质激素类药物是临床应用较多的一类药物。

糖皮质激素类药物根据其血浆半衰期分短、中、长效三类。血浆半衰期是指药物的血浆浓度下降一半的时间,其长短在多数情况下与血浆浓度无关,它反映药物在体内的排泄生物转化及储存的速度。生物半衰期是指药物下降一半的时间。一般讲血浆半衰期和生物半衰期呈正相关关系。短效激素包括:氢化可的松可的松。中效激素包括:强的松强的松龙甲基强的松龙去炎松。长效激素包括:地塞米松、倍他米松等药。

糖代谢的作用主要是促进肝糖原异生,增长糖原贮存,同时又抑制外周组织对糖的利用,因此使血糖升高。其机制为:1、促进糖原异生;2、减慢葡萄糖分解,利用丙酮酸和乳酸等在肝和肾再合成葡萄糖,增加血糖的来源;3、减少集体组织对葡萄糖的利用

对蛋白质代谢主要是促进蛋白质分解。分泌过多时,常引起生长停滞,肌肉皮肤骨骼等组织中蛋白质减少。大剂量糖皮质激素还能抑制蛋白质合成。

脂肪代谢主要是促进四肢部位脂肪分解,产生脂肪向心性分布。短期应用糖皮质激素对脂质代谢无明显影响;大剂量长期应用可增高血浆胆固醇,激活四肢皮下的酯酶,促使皮下脂肪分解而重新分布在面部、上胸部、颈背部、腹部和臀部,形成向心肥胖

对水和电解质代谢有较弱的保钠排钾作用,长期大量应用时,作用较明显,其能增加肾小球滤过率拮抗抗利尿激素的作用,减少肾小管对水的重吸收

GCS在剂量和浓度不同时产生的作用不同;不仅有量的差别,而且有质的差别。小剂量或生理水平时,主要产生生理作用,大剂量或高浓度超生理水平时,则产生药理作用。

生理作用

1、糖代谢:促进糖原异生和糖原合成,抑制糖的有氧氧化和无氧酵解,而使血糖来路增加,去路减少,升高血糖。

2、蛋白质代谢:促进蛋白分解,抑制其合成,形成负氮平衡。GCS可提高蛋白分解酶的活性,促进多种组织(淋巴、肌肉、皮肤、骨、结缔组织等)中蛋白质分解,并使滞留在肝中的氨基酸转化为糖和糖原而减少蛋白质合成

3、促进脂肪分解,抑制其合成。可激活四肢皮下脂酶,使脂肪分解并重新分布于面、颈和躯干部。

4、水盐代谢:有弱的MCS样作用,保钠排钾。引起低血钙,也能增加肾小球滤过率和拮抗ADH的抗利尿作用。  

药理作用

大剂量或高浓度时产生如下药理作用作用。

1、抗炎作用:GCS有快速、强大而非特异性的抗炎作用。对各种炎症均有效。在炎症初期,GCS抑制毛细血管扩张,减轻渗出水肿,又抑制白血细胞浸润和吞噬,而减轻炎症症状。在炎症后期,抑制毛细血管纤维母细胞增生,延缓肉芽组织的生成。而减轻疤痕和粘连等炎症后遗症。但须注意,糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的同时,也降低了机体的防御功能,必须同时应用足量有效的抗菌药物,以防炎症扩散和原有病情恶化。

抗炎作用机制:GCS扩散进入胞浆内,并与GR—Hsp结合。同时Hsp被分离。GCS和GR复合物进入细胞核,与靶基因启动子序列的GRE结,增加抗炎细胞因子基因转录,与nGRE结合。抑制致炎因子的基因转录,而产生抗炎作用。

1) 诱导抗炎因子的合成。

(1) 诱导脂皮素的合成,抑制PA2活性而减少PGs和LTs的生成。

(2) 诱导ACE合成,促进缓激肽降解和增加血管紧张素Ⅱ的生成。

(3) 诱导炎症蛋白质的合成。而抑制白细胞炎症蛋白酶的生成。

(4) 诱导IL-10的合成,而抑制Mφ分泌IL-1,IL-2,IL-8,TNF等致因子。

2)抑制炎性因子的合成。

(1)抑制ILs(IL-1,IL-3,IL-2,IL-5,IL-6,IL-8)及TNFα.GM-CSF的合成分泌。

(2) 抑制MΦ中NOS的活性而减少炎性因子NO的合成。

(3) 基因转录水平上抑制ELAM-1和ICAM-1等粘附分子的表达。

3) 诱导炎性细胞的凋亡

4) 收缩血管并抑制蛋白水解酶的释放。

5) 抑制单核细胞中性白细胞和MΦ向炎症部们的募集和吞噬功能。

2、免疫抑制作用:GCS抑制MΦ对抗原的吞噬和处理;促进淋巴细胞的破坏和解体,促其移出血管而减少循环中淋巴细胞数量;小剂量时主要抑制细胞免疫;大剂量时抑制浆细胞抗体生成而抑制体液免疫功能。

3、 抗休克作用:

1) 抑制某些炎症因子的产生,减轻全身炎症反应及组织损伤

2) 稳定溶酶体膜,减心肌抑制因子(MDF)的生成,加强心肌收缩力。

3) 抗毒作用,GCS本身为应激激素,可大大提高机体对细菌内毒素的耐受能力,而保护机体渡过危险期而赢得抢救时间。但对细菌外毒素无效。

4)解热作用:GCS可直接抑制体温调节中枢,降低其对致热原的敏感性,又能稳定溶酶体膜而减少内热原的释放,而对严重感染,如败血症、脑膜炎等具有良好退热和改善症状作用。

5)降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性,使微循环血流动力学恢复正常,改善休克

4、 其它作用

1) 与造血系统:GCS刺激骨髓造血功能。使红细胞、Hb、血小板增多,能使中性白细胞数量增多,但却抑制其功能。使单核,嗜酸性和嗜碱性细胞减少。对肾上腺皮质功能亢进者。可使淋巴组织萎缩。减少淋巴细胞数。但对肾上腺皮质功能减退者。则促进淋巴组织增生而增加淋巴细胞数。

2)CNS: GCS兴奋CNS。出现兴奋、激动、失眠、欣快等,可诱发精神病癫痫

3)消化系统:GCS促进胃酸和胃蛋白酶的分泌,抑制黏液的分泌,可诱发或加重溃疡病。

4)骨骼:长期大量应用糖皮质激素类药物可引起骨质疏松

体内过程] GCS口服注射均易吸收。药物BPCR达90%,药物在肿中代谢,主要为C4-5双键还原为单键和C3酮基还原为羟基。而后与葡萄糖醛酸硫酸结合经尿排泄。值得注意的是,可的松和泼尼松需在肝进行氢化为氢化可的松和泼尼松龙氢化泼尼松)后方能生效。故肝功低下时宜直接使用氢化可的松和氢化泼尼松。另外,肝药酶诱导剂可加速GCS的代谢而减弱其作用。  

临床应用

1、替代疗法

用于急慢性肾上腺皮质功不全,垂体前叶功能减退和肾上腺次全切除术后的补充替代疗法。  

2、严重急性感染或炎症。

1)严重急性感染,对细菌性严重急性感染在应用足量有效抗菌药物的同时。配伍GCS,利用其抗炎、抗毒作用,可缓解症状,帮助病人度过危险期。对病毒性感染,一般不用GCS,水痘带状疱疹患者用后可加剧。但对重度肝炎腮腺炎麻疹乙脑患者用后可缓解症状。

2) 防止炎症后遗症、对脑膜炎、心包炎关节炎烧伤等。用GCS后可减轻疤痕与粘连、减轻炎症后遗症。对虹膜炎角膜炎视网膜炎、除上述作用外,尚可产生消炎止痛作用。  

3、自身免疫性和过敏性疾病

1)自身免疫性疾病:GCS对风湿热类风湿性关节炎系统性红斑狼疮等多种自身免疫病均可缓解症状。对器官移植术后应用,可抑制排斥反应。

2) 过敏性疾病:GCS对荨麻疹枯草热过敏性鼻炎等过敏性疾病均可缓解症状。但不能根治。  

4、治疗休克:

感染中毒性休克效果最好。其次为过敏性休克,对心原性休克和低血容量性休克也有效。  

5、血液系统疾病

急性淋巴细胞性白血病疗效较好。对再障粒细胞减少血小板减少症过敏性紫癜等也能明显缓解,但需长期大剂量用药。  

6、 皮肤病

牛皮癣湿疹接触性皮炎,可局部外用,但对天疱疮剥脱性皮炎等严重皮肤病则需全身给药。  

7、 恶性肿瘤

恶性淋巴瘤晚期乳腺癌、前列等均有效。  

8、急性淋巴细胞白血病是常见的白血病之一

由糖皮质激素组成的方案是临床上常用的化疗方案,但是应用哪一种糖皮质激素最好尚存争议。有研究认为应用地塞米松的疗效好于强的松,因能透过血脑屏障可以防治中枢神经系统白血病防止白血病复发,其所治疗的患者持续缓解时间延长。  

不良反应

1、 长期大量应引起的不良反应。

1) 皮质功能亢进综合征。满月脸、水牛背、高血压、多毛、糖尿、皮肤变薄等。为GCS使代谢紊乱所致。

2) 诱发或加重感染。

3) 诱发或加重溃疡病。

4) 诱发高血压和动脉硬化

5) 骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合延缓。

6)诱发精神病和癫痫。  

2、 停药反应

1) 肾上腺皮质萎缩或功能不全。长期用药者减量过快或突然停药,可引起肾上腺皮质功能不全。

当久用GCS后,可致皮质萎缩。突然停药后,如遇到应激状态,可因体内缺乏GCS而引发肾上腺危象发生。

2) 反跳现象。  

禁忌症

抗生素不能控制的病毒、真菌等感染、活动性结核病、胃或十二指肠溃疡、严重高血压、动脉硬化、糖尿病角膜溃疡、骨质疏松、孕妇、创伤或手术修复期、骨折、肾上腺皮质功能亢进症、严重的精神病和癫痫、心或肾功能不全者。  

用法和用量

1、 大剂量突击疗法,用于急症。如严重感染和休克。

2、 一般剂量长期疗法,用于自身免疫性、过敏性病。

3、 小剂量替代疗法。

4、 隔日疗法。  

剂量换算

可的松25=氢化可的松20=强的松5=强的松龙5=甲强龙4=曲安西龙4=倍他米松0.8=地塞米松0.75=氯地米松0.5  

糖皮质激素与其他药物相互作用

1. 非甾体消炎镇痛药可加强糖皮质激素的致溃疡作用。

2. 可增强对乙酰氨基酚的肝毒性

3. 氨鲁米特(aminoglutethimide)能抑制肾上腺皮质功能,加速地塞米松的代谢,使其半哀期缩短2倍。

4. 与两性霉素B碳酸酐酶抑制剂合用时,可加重低钾血症,应注意血钾和心脏功能变化.长期与碳酸酐酶抑制剂合用,易发生低血钙和骨质疏松。

5. 与蛋白质同化激素合用,可增加水肿的发生率,使痤疮加重。

6. 与制酸药合用,可减少强的松或地塞米松的吸收。

7. 与抗胆碱能药(如阿托品)长期合用,可致眼压增高。

8. 三环类抗抑郁药可使糖皮质激素引起的精神症状加重。

9. 与降糖药胰岛素合用时,因可使糖尿病患者血糖升高,应适当调整降糖药剂量。

10. 甲状腺激素可使糖皮质激素的代谢清除率增加,故甲状腺激素或抗甲状腺药与糖皮质激素合用时,应适当调整后者的剂量。

11. 与避孕药雌激素制剂合用,可加强糖皮质激素的治疗作用和不良反应。

12. 与强心苷合用,可增加洋地黄毒性及心律紊乱的发生。

13. 与排钾利尿药合用,可致严重低血钾,并由于水钠潴留而减弱利尿药的排钠利尿作用。

14. 与麻黄碱合用,可增强糖皮质激素的代谢清除。

15. 与免疫抑制剂合用,可增加感染的危险性,并可能诱发淋巴瘤或其他淋巴细胞增生性疾病。 ̄

16. 糖皮质激素,尤其是强的松龙可增加异烟肼肝脏代谢和排泄,降低异烟肼的血药浓度和疗效。

17. 糖皮质激素可促进美西律在体内代谢,降低血药浓度。

18. 与水杨酸盐合用,可减少血浆水杨酸盐的浓度。

19. 与生长激素合用,可抑制后者的促生长作用。

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