缺氧

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缺氧(hypoxia )是指因组织的氧气供应不足或用氧障碍,而导致组织的代谢、功能和形态结构发生异常变化的病理过程。缺氧是临床各种疾病中极常见的一类病理过程,脑、心脏等生命重要器官缺氧也是导致机体死亡的重要原因。另外,由于动脉血氧含量明显降低导致组织供氧不足,又称为低氧血症(hypoxemia )。

目录

1. 常用血氧指标及其意义

机体对氧的摄取和利用是一个复杂的生物学过程。一般来讲,判断组织获得和利用氧
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的状态要检测二个面因素:组织的供氧量、组织的耗氧量。测定血氧参数对了解机体氧的获得和消耗是必要的:

1.1 氧分压(partial pressure of oxygen, P O2 )

物理溶解于血液的氧所产生的张力。动脉血氧分压( Pa O2 )约为 13.3kPa (100mmHg),静脉血氧分压 (Pv O2) 约为 5.32kPa ( 40mmHg ), Pa O2 高低主要取决于吸入气体的氧分压和外呼吸功能,同时,也是氧向组织弥散的动力因素;而 PvO2 则反映内呼吸功能的状态。

1.2 氧容量(oxygen binding capacity ,CO2max

CO2max 指 PaO2 为 19.95kPa (150mmHg) 、PaCO2为 5.32kPa(40mmHg) 和38℃ 条件下,100ml血液中血红蛋白(Hb)所能结合的最大氧量。CO2max高低取决于Hb质和量的影响,反映血液携氧的能力。正常血氧容量约为 8.92mmol/L(20ml%) 。

1.3 氧含量(oxygen content, CO2)

CO2是指100ml血液的实际带氧量,包括血浆中物理溶解的氧和与 Hb 化学结合的氧。当PO2为13.3kPa(100mmHg)时,100ml血浆中呈物理溶解状态的氧约为 0.3ml ,化学结合氧约为 19ml 。正常动脉血氧含量(CaO2)约为8.47mmol/L(19.3ml/dl) ;静脉血氧含量(CvO2)为5.35-6.24mmol/L(12ml%-14ml/dl)。氧含量取决于氧分压和Hb的质及量。

1.4 氧饱和度(oxygen saturation , SO2)

SO2是指Hb结合氧的百分数。

SO2 =(氧含量–物理溶解的氧量)/氧容量×100%

此值主要受PO2的影响,两者之间呈氧合Hb解离曲线的关系。正常动脉血氧饱和度为 93%-98% ;静脉血氧饱和度为 70%-75% 。

1.5 动–静脉氧差(A-Vd O2 )

A-Vd O2为CaO2 减去CvO2 的差值,差值的变化主要反映组织从单位容积血液内摄取氧的多少和组织对氧利用的能力。正常动脉血与混合静脉血的氧差为 2.68-3.57mmol/L(6ml%-8ml%) 。当血液流经组织的速度明显减慢时,组织从血液摄取的氧可增多,回流的静脉血中氧含量减少,A-Vd O2 增大;反之组织利用氧的能力明显降低、 Hb 与氧的亲和力异常增强等回流的静脉血中氧含量增高,A-Vd O2 减小。 Hb 含量减少也可以引起 A-Vd O2 减小。

1.6 P50

P50 指在一定体温和血液pH条件下,Hb 氧饱度为 50% 时的氧分压。P50 代表Hb与O2的亲和力,正常值为 3.47-3.6kPa(26-27mmHg) 。氧离曲线右移时P50 增大,氧离曲线左移时P50 减小,比如红细胞内2,3-DPG 浓度增高1mmol/gHb 时, P50将升高约0.1kPa 。  

2. 缺氧的类型、原因和发生机制

根据缺氧的原因和血气变化的特点,可把单纯性缺氧分为四种类型:

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2.1 低张性缺氧

低张性缺氧(hypotonic hypoxia)指由 Pa O2 明显降低并导致组织供氧不足。当 Pa O2 低于 8kPa (60mmHg)时,可直接导致CaO2和SaO2 明显降低,因此低张性缺氧也可以称为低张性低氧血症( hypotonic hypoxemia )。

2.1.1 原因

低张性缺氧的常见原因为吸入气体氧分压过低、肺功能障碍和静脉血掺杂入动脉血增多。

(1) 吸入气体氧分压过低:因吸入过低氧分压气体所引起的缺氧,又称为大气性缺氧( atmospheric hypoxia )。

(2) 外呼吸功能障碍:由肺通气或换气功能障碍所致,称为呼吸性缺氧( respiratory hypoxia )。常见于各种呼吸系统疾病、呼吸中枢抑制或呼吸肌麻痹等。

(3) 静脉血分流入动脉:多见于先天性心脏病

2.1.2 血氧变化的特点

①由于弥散入动脉血中的氧压力过低使PaO2降低,过低的PaO2可直接导致CaO2和SaO2降低;

②如果Hb无质和量的异常变化,CO2max 正常;

③由于PaO2降低时,红细胞内2,3-DPG增多,故血SaO2 降低;

④低张性缺氧时, PaO2 和血SaO2 降低使CaO2降低;

⑤动-静脉氧差减小或变化不大。通常 100ml 血液流经组织时约有 5ml 氧被利用,即 A-V d O2 约为 2.23mmol/L(5ml/dl) 。氧从血液向组织弥散的动力是二者之间的氧分压差,当低张性缺氧时, Pa O2 明显降低和CaO2明显减少,使氧的弥散速度减慢,同量血液弥散给组织的氧量减少,最终导致 A-V d O2 减小和组织缺氧。如果是慢性缺氧,组织利用氧的能力代偿增加时, A-Vd O2 变化也可不明显。

2.1.3 皮肤粘膜颜色的变化

正常毛细血管中脱氧 Hb 平均浓度为 26g /L( 2.6g /dl) 。低张性缺氧时,动脉血与静脉血的氧合 Hb 浓度均降低,毛细血管中氧合 Hb 必然减少,脱氧 Hb 浓度则增加。当毛细血管中脱氧 Hb 平均浓度增加至 50g /L( 5g /dl) 以上(SaO2 ≤80% ~ 85% )可使皮肤粘膜出现青紫色,称为紫绀 (cyanosis) 。在慢性低张性缺氧很容易出现紫绀。紫绀是缺氧的表现,但缺氧的病人不一定都有紫绀,例如贫血引起的血液性缺氧可无紫绀。同样,有紫绀的病人也可无缺氧,如真性红细胞增多症患者,由于 Hb 异常增多,使毛细血管内脱氧 Hb 含量很容易超过 50g /L ,故易出现紫绀而无缺氧症状。

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2.2 血液性缺氧

血液性缺氧(hemic hypoxia )指 Hb 量或质的改变,使CaO2减少或同时伴有氧合 Hb 结合的氧不易释出所引起的组织缺氧。由于 Hb 数量减少引起的血液性缺氧,因其 Pa O2 正常而CaO2减低,又称等张性缺氧( isotonic hypoxemia )。

2.2.1 原因

(1) 贫血:又称为贫血性缺氧 (anemic hypoxia) 。

(2) 一氧化碳( CO )中毒: Hb 与 CO 结合可生成碳氧 Hb ( carboxyhemoglobin, HbCO )。 CO 与 Hb 结合的速度虽仅为 O2 与 Hb 结合速率的 1/10 ,但 HbCO 的解离速度却只有 HbO2 解离速度的 1/2100 ,因此, CO 与 Hb 的亲和力比 O2 与 Hb 的亲和力大 210 倍。当吸入气体中含有0.1%CO时,血液中的Hb可有50%转为 HbCO ,从而使大量Hb 失去携氧功能;CO 还能抑制红细胞内糖酵解,使2,3-DPG生成减少,氧解离曲线左移, HbO2不易释放出结合的氧;HbCO中结合的 O2 也很难释放出来。由于 HbCO 失去携带 O2 和妨碍 O2 的解离,从而造成组织严重缺氧。在正常人血中大约有 0.4%HbCO 。当空气中含有 0.5%CO 时,血中 HbCO 仅在 20 ~ 30min 就可高达 70% 。 CO 中毒时,代谢旺盛、需氧量高以及血管吻合支较少的器官更易受到损害。

(3) 高铁血红蛋白血症:当亚硝酸盐、过氯酸盐、磺胺等中毒时, 可以使血液中大量( 20% ~ 50% ) Hb 转变为高铁血红蛋白( methemoglobin, HbFe 3+ OH )。高铁 Hb 形成是由于 Hb 中二价铁在氧化剂的作用下氧化成三价铁,故又称为变性 Hb 或羟化 Hb 。高铁 Hb 中的Fe3+ 因与羟基牢固结合而丧失携带氧能力;另外,当 Hb 分子中有部分Fe2+ 氧化为Fe3+ ,剩余吡咯环上的Fe2+ 与 O2 的亲和力增高,氧离曲线左移,高铁 Hb 不易释放出所结合的氧,加重组织缺氧。患者可因缺氧,出现头痛、衰弱、昏迷呼吸困难心动过速症状。临床上常见的是食用大量新腌咸菜或腐败的蔬菜,由于它们含有大量硝酸盐,经胃肠道细菌作用将硝酸盐还原成亚硝酸盐并经肠道粘膜吸收后,引起高铁 Hb 血症,患者皮肤、粘膜(如口唇)呈现青灰色,也称为肠源性紫绀 (enterogenous cyanosis) 。

生理状态下,血液中也有少量的高铁 Hb 不断形成,但可以通过体内还原剂如 NADH 、维生素 C 、还原型谷胱甘肽等还原为Fe2+ ,使正常血液中高铁 Hb 含量限于 Hb 总量的 1% ~ 2% 。高铁 Hb 血症还可见于一种 HbM 遗传性高铁 Hb 血症。这种疾病是由于 a 58 组 → 酪 突变酪氨酸占据了血红素 Fe 原子的配基位置,使之呈现稳定的高铁状态,患者有紫绀症状和继发性红细胞增多。

(4)Hb 与氧的亲和力异常增加:见于输入大量库存血液或硷性液体,也见于某些血红蛋白病。库存血液的红细胞内 2,3-DPG 含量低使氧合血红蛋白解离曲线左移;基因的突变, a 链第 92 位精氨酸亮氨酸取代时, Hb 与 O2 的亲和力比正常高几倍。

2.2.2 血氧变化的特点

贫血引起缺氧时,由于外呼吸功能正常,所以 Pa O2 、SaO2 正常,但因 Hb 数量减少或性质改变,使氧容量降低导致CaO2减少。

CO 中毒时,其血氧变化与贫血的变化基本是一致的。但是CO2max 在体外检测时可以是正常的,这因在体外用氧气对血样本进行了充分平衡,此时O2已完全竞争取代HbCO中的 CO 形成氧合 Hb ,所以血 CO2 max 可以是正常的。

血液性缺氧时,血液流经毛细血管时,因血中HbO2总量不足和PO2下降较快,使氧的弥散动力和速度也很快降低,故 A-V d O2 低于正常。

Hb与O2 亲和力增加引起的血液性缺氧较特殊,其PaO2 正常;CaO2和SaO2 正常,由于Hb与O2亲和力较大,故结合的氧不易释放导致组织缺氧,所以 PvO2升高;CvO2和 Sv O2升高,A-V d O2 小于正常。

2.2.3 皮肤、粘膜颜色变化

单纯 Hb 减少时,因氧合血红蛋白减少,另外患者毛细血管中还原 Hb 未达到出现紫绀的阈值,所以皮肤、粘膜颜色较为苍白; HbCO 本身具有特别鲜红的颜色, CO 中毒患者时,由于血液中 HbCO 增多,所以皮肤、粘膜呈现樱桃红色,严重缺氧时由于皮肤血管收缩,皮肤、粘膜呈苍白色;高铁 Hb 血症时,由于血中高铁 Hb 含量增加,所以患者皮肤、粘膜出现深咖啡色或青紫色;单纯的由Hb与O2 亲和力增高时,由于毛细血管中脱氧Hb量少于正常,所以患者皮肤、粘膜无紫绀。

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2.3 循环性缺氧

循环性缺氧( circulatory hypoxia )指组织血流量减少使组织氧供应减少所引起的缺氧,又称为低动力性缺氧( hypokinetic hypoxia )。循环性缺氧还可以分为缺血性缺氧( ischemic hypoxia )和淤血性缺氧( congestive hypoxia )。缺血性缺氧是由于动脉供血不足所致;淤血性缺氧是由于静脉回流受阻所致。

2.3.1 原因

循环性缺氧的原因是血流量减少,血流量减少可以分为全身性和局部性二种。

(1) 全身性血流量减少

(2) 局部性血流量减少

2.3.2 血氧变化的特点

单纯性循环障碍时,血氧容量正常; Pa O2 正常、CaO2正常、SaO2 正常。由于血流缓慢,血液流经毛细血管的时间延长,使单位容积血液弥散到组织氧量增加, C v O2 降低,所以 A-Vd O2 血氧差也加大;但是单位时间内弥散到组织、细胞的氧量减少,还是引起组织缺氧。局部性循环性缺氧时,血氧变化可以基本正常。

2.3.3 皮肤、粘膜颜色变化

由于静脉血的 CvO2 和PvO2较低,毛细血管中脱氧 Hb可超过50g/L ,可引发皮肤、粘膜紫绀。

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2.4 组织性缺氧

组织性缺氧( histogenous hypoxia )是指由于组织、细胞利用氧障碍所引起的缺氧。

2.4.1 原因

(1) 抑制细胞氧化磷酸化 

细胞色素分子中的铁通过可逆性氧化还原反应进行电子传递,这是细胞氧化磷酸化的关键步骤。以氰化物( cyanide )为例,当各种无机或有机氰化物如: HCN 、 KCN 、 NaCN 、 NH4CN 和氢氰酸有机衍生物(多存在于杏、桃和李的核仁中)等经消化道呼吸道、皮肤进入体内, CN- 可以迅速与细胞内氧化型细胞色素氧化酶三价铁结合形成氰化高铁细胞色素氧化酶( CNˉ+ Cytaa 3Fe3+ →Cyt aa 3Fe3+ -CNˉ ),失去了接受电子能力,使呼吸链中断,导致组织细胞利用氧障碍。 0.06gHCN可以导致人的死亡。高浓度 CO 也能与氧化型细胞色素氧化酶 aa 的Fe2+ 结合,阻断呼吸链。硫化氢、砷化物和甲醇等中毒是通过抑制细胞色素氧化酶活性而阻止细胞的氧化过程。抗霉菌素 A 和苯乙双胍等能抑制电子从细胞色素 b 向细胞色素 c 的传递,阻断呼吸链导致组织中毒性缺氧。

(2) 线粒体损伤

引起线粒体损伤的原因有:强辐射细菌毒素热射病尿毒症等。线粒体损伤,可以导致组织细胞利用氧障碍和 ATP 生成减少。

(3) 呼吸酶合成障碍

维生素 B1 、 B2 、尼克酰胺等是机体能量代谢辅酶的辅助因子,这些维生素缺乏导致组织细胞对氧利用和 ATP 生成发生障碍。

2.4.2 血氧变化的特点

组织性缺氧时,血氧容量正常, Pa O2 、CaO2、SaO2 一般均正常。由于组织细胞利用氧障碍(内呼吸障碍),所以 Pv O2 、 C v O2 、 S v O2 增高,( A-V ) d O2 小于正常。患者的皮肤、粘膜颜色因毛细血管内氧合 Hb 的量高于正常,故常呈现鲜红色或玫瑰红色。

临床常见的缺氧多为混合性缺氧。例如肺源性心脏病时由于肺功能障碍可引起呼吸性缺氧,心功能不全可出现循环性缺氧。  

3. 缺氧时细胞的代谢和功能变化

机体吸入氧,并通过血液运输到达组织,最终被细胞所感受和利用。因此,缺氧的本质是细胞对低氧状态的一种反应和适应性改变。当急性严重缺氧时细胞变化以线粒体能量代谢障碍为主(包括组织中毒性缺氧);慢性轻度缺氧细胞以氧感受器的代偿性调节为主。

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3.1 代偿性变化

3.1.1 缺氧时细胞能量代谢变化

(1) 无氧酵解增强: 当 Pa O2 降低时,线粒体周围的 P O2 低于 0.04 ~ 0.07kPa 时,氧作为有氧氧化过程的最终的电子接受者出现缺额,线粒体的有氧代谢发生障碍, ATP 生成减少,胞浆内 ADP 增加。胞浆内 ADP 增高可使磷酸果糖激酶、糖酵解过程加强,并在一定的程度上可补偿细胞的能量不足,但酸性产物增加。

(2) 利用氧的能力增强:长期慢性和轻度缺氧时,细胞内线粒体数量增多,生物氧化还原酶(如琥珀酸脱氢酶、细胞色素氧化酶)活性增强和含量增多,使细胞利用氧的能力增强。

3.1.2 细胞的氧敏感调节与适应性变化

(1) 化学感受器兴奋

(2) 血红素蛋白( hemeprotein )感受调节:血色素蛋白是指含有卟啉配体的一类蛋白质,如血红蛋白、细胞色素aa3 、P450、含细胞色素 b 558 的辅酶 Ⅱ ( NADPH )氧化酶等。感受调节方式有两种:

构象改变 当 O2 结合于血红素分子中央的Fe2+ ,引起Fe2+ 转位到卟啉环平面上,反之相反。这种构象的变化可能影响血红素蛋白的功能。例如: CO 与氧化型细胞色素氧化酶 aa 的Fe2+ 结合,使氧化型细胞色素氧化酶失去了传递电子的作用。

②信使分子 NADPH 氧化酶可与细胞周围环境中 O2 结合,并把 O2 转变为 O2- ,再生成 H2O2 。 H2O2 经过 Feton 反应转变为羟自由基( OH- )进行氧信号的传导。正常时,细胞内 H2O2 浓度相对较高,抑制低氧敏感基因的表达。低氧时,细胞内 H2O2 和 OH- 生成减少,还原型谷光甘( GSH )氧化转变成氧化型谷光甘肽( GSSG )受到抑制,导致某些蛋白巯基还原型增加,从而使一些转录因子的构象发生改变,促进低氧敏感基因的转录表达。

3.1.3 HIF-1 感受调节

近年研究认为, HIF-1 ( hypoxia induced factor-1 )是受控于氧浓度变化的一个至关重要的转录因子。细胞核内 HIF-1 作为低氧敏感基因的启动子与靶基因的低氧反应元件( HRE,5-RCGTG-3 )结合,启动基因转录和蛋白质翻译。

3.1.4 红细胞适应性增多

在高原居住的人和长期慢性缺氧的人,红细胞可以增加到 6×106/㎜ 3 , Hb达21g/dl 。其增加机制是,当缺氧时,低氧血可以刺激近球细胞,使其生成促红细胞生成素( erythropoiesis-stimulating factor, EPO )增加。 EPO可以刺激RBC系单向干细胞分化为原 RBC 和增殖、成熟。另外。 EPO 可促使 Hb 合成和网织红细胞进入血液,血中红细胞和 Hb 增加,提高了血液中血氧容量。最终提高了血液携带氧的能力使氧含量增加,从而增强对组织器官的 O2 供应。

3.1.5 肌红蛋白( Mb )增加

由于 Mb 与氧的亲和力比 Hb 的大,如氧分压降为 10mmHg 时, Hb 的氧饱和度约为 10% ,而 Mb 的氧饱和度可达 70% ,因此,当运动员进行剧烈运动使肌组织氧分压进一步降低时, Mb 可释放出大量的氧供组织、细胞利用。 Mb 增加可能具有储存氧的作用。

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3.2 细胞损伤

缺氧性细胞损伤( hypoxic cell damage )常为严重缺氧时出现的一种失代偿性变化。其主要表现为细胞膜、线粒体及溶酶体的损伤。

3.2.1 细胞膜变化

细胞膜电位降低常先于细胞内ATP含量的减少,膜电位降低的原因为细胞膜对离子的通透性增高,导致离子顺浓度差通过细胞膜,继而出现钠内流、钾外流、钙内流和细胞水肿等一系列改变。

( 1 ) Na+ 内流:使细胞内 Na+ 浓度增多并激活 Na+ -K+ 泵,在泵出胞内 Na+ 同时又过多消耗 ATP , ATP 消耗又将促进线粒体氧化磷酸化过程和加重细胞缺氧。细胞内 Na+ 浓度过高必然伴随水进入胞内增加引起细胞水肿。细胞水肿是线粒体、溶酶体肿胀的基础。

( 2 ) K+ 外流:由于Na+-K+泵功能障碍,细胞外K+不能被泵到胞浆内,细胞内缺 K+ 导致合成代谢障碍,各种酶的生成减少并进一步影响 ATP 的生成和离子泵的功能。

( 3 ) Ca2+内流:细胞内外 Ca2+ 浓度相差约 1000 倍,细胞内低 Ca2+ 浓度的维持依赖膜上 Ca2+ 泵功能。严重缺氧时,由于 ATP 生成减少,膜上 Ca2+ 泵功能降低,胞浆内 Ca2+ 外流和肌浆网摄取 Ca2+ 障碍,使胞浆内 Ca2+ 浓度增高。细胞内 Ca2+ 增多并进入线粒体内抑制了呼吸链功能; Ca2+和钙调蛋白( calmodulin )激活磷脂酶,使膜磷脂分解,引起溶酶体损伤及其水解酶的释放,细胞自溶;胞浆内 Ca2+浓度过高可以使黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶,增加自由基形成,加重细胞损伤。

3.2.2 线粒体的变化

缺氧可损伤线粒体,线粒体损伤又可导致缺氧,两者互为因果。缺氧引起线粒体受损的原因是严重缺氧可明显抑制线粒体呼吸功能和氧化磷酸化过程,使 ATP 生成更减少;持续较长时间严重缺氧,可以使线粒体的基质颗粒减少或消失,基质电子密度增加,脊内腔扩张,脊肿胀、崩解,外膜破裂等。

3.2.3 溶酶体的变化

缺氧时因糖酵解增强使乳酸生成增多和脂肪氧化不全使酮体增多,导致酸中毒。 pH 降低和胞浆内钙增加使磷脂酶活性增高,使溶酶体膜的磷脂被分解,膜通透性增高,溶酶体肿胀、破裂和释出大量溶酶体酶,进而导致细胞及其周围组织的溶解、坏死细胞内水肿、自由基的作用也参加溶酶体损伤机制。  

4. 缺氧时器官的功能和代谢变化

缺氧对器官的影响,取决于缺氧发生的程度、速度持续时间和机体的功能代谢状态。慢性轻度缺氧主要引起器官代偿性反应;急性严重的缺氧,器官常出现代偿不全和功能障碍,甚至引起重要器官产生不可逆损伤,导致机体的死亡。

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4.1 呼吸系统的变化

4.1.1 代偿性反应

4.1.1.1 呼吸加深加快

4.1.1.2 胸廓呼吸运动增加

主要是低氧血症引起的呼吸运动增加使胸内负压增大,促进了静脉回流增加,增加心输出量肺血流量,有利于氧的摄取和运输。

低张性缺氧所引起的肺通气变化与缺氧持续的时间有关。

4000m 高原的空气 PO2 为 100mmHg ,肺泡气 P O2 为 55mmHg 左右。因此,在化学感受器的低氧感受下,肺通气量立即增加,由于空气稀薄, PCO2 也低, CO2 呼出增加(发生呼吸性碱中毒和低氧血症), PaCO2降低,减低了对延髓中枢化学感受器的刺激,限制肺的通气量增加,所以,早期肺通气量只比海平面高65% ;数日后,通过肾代偿性排除 HCO3- ,脑脊液内的HCO3-也通过血脑屏障进入血液使脑组织中pH逐渐恢复正常,对延髓的中枢化学感受器的刺激抑制逐渐解除,肺的通气量可增加至海平面的5-7 倍;长期居住者肺通气量逐渐回落,至仅比海平面高 15% ,这可能与外周化学感受器对低氧的敏感性降低有关。这也是一种慢性适应过程,因为肺通气每增加 1L ,呼吸肌耗氧增加 0.5ml ,所以长期呼吸运动增加显然对机体不利。

4.1.2 呼吸功能障碍

高原肺水肿(high altitude pulmonary edema,HAPE),表现为呼吸困难、咳嗽、血性泡沫痰、肺部有湿性罗音,皮肤粘膜发绀等。其发病机制与以下因素有关:

①缺氧引起外周血管收缩,回心血量增加和肺血量增多,加上缺氧性肺血管收缩反应使肺血流阻力增加,导致肺动脉高压

②肺血管收缩强度不一使肺血流分布不均,在肺血管收缩较轻或不发生收缩的部位,肺泡毛细血管血流增加、流体静压增高,引起压力性肺水肿。

③肺内血压高和流速快对微血管的切应力(流动血液作用于血管的力在管壁平行方向的分力)增高。

④肺的微血管壁通透性增高,例如,补体 C3a 、 LTB4 和 TXB2 等血管活性物质可能导致微血管内皮细胞损伤和通透性增高。

肺水肿影响肺的换气功能,可使PaO2 进一步下降,加重缺氧。PaO2 过低可直接抑制呼吸中枢,使呼吸抑制,肺通气量减少,导致呼吸衰竭

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4.2 循环系统的变化

4.2.1 心输出量增加

导致心输出量增加的主要机制是:

①心率加快:当吸入含 8%O2 的空气时,心率可增加一倍。目前认为,心率加快很可能是通气增加所至肺膨胀对肺牵张感受器的刺激,反射性抑制迷走神经对心脏的效应;但呼吸运动过深产生过度牵张刺激使心率减慢和血压下降。

心肌收缩性增强:缺氧作为一种应激原,可使交感神经兴奋和儿茶酚胺释放增多,作用心脏β- 肾上腺素能受体,使心率加快,心肌收缩性增强。

③静脉回流增加:缺氧时胸廓运动和心脏活动增强,胸腔内负压增大,静脉回流增加和心输出量增加。

4.2.2 血液重分布

急性缺氧时,皮肤、腹腔内脏因交感神经兴奋,缩血管作用占优势,使血管收缩;而脑血管收缩不明显;冠脉血管在局部代谢产物(如 CO2 、 H+ 、 K+ 、磷酸盐腺苷及 PGI 2 等)的扩血管作用下血流增加。这种全身性血流分布的改变,显然对于保证生命重要器官氧的供应是有利的。

4.2.3 肺血管收缩(肺血管对缺氧的反应与体血管相反)

①交感神经兴奋作用使肺血管收缩 急性缺氧时所致交感神经兴奋性可作用于肺血管的α1 受体引起血管收缩反应。慢性低氧时肺内血管平滑肌出现受体分布的改变: α1 受体增加,β受体密度降低,导致肺血管收缩增强。

②体液因子的作用使肺血管收缩。肺组织内肥大细胞、肺泡巨噬细胞、血管内皮细胞以及血管平滑肌细胞等能释放各种血管活性物质,如:肥大细胞脱颗粒释放组胺、 VEC 释放 PGI 2 、 ET 增加引起肺血管收缩。在血管收缩过程中,缩血管物质增加起主导作用,扩血管物质的增加起反馈调节作用。

③血管平滑肌对低氧的直接感受。正如缺氧时细胞的代谢和功能变化一节所述,缺氧可直接通过肺血管平滑肌细胞膜上对氧敏感的钾通道关闭,使细胞内 K+ 外流减少,膜电位下降,细胞兴奋性增高、极化加速和细胞外 Ca2+ 内流增强,最终导致了肺血管收缩。

慢性缺氧除了肺血管收缩导致肺动脉高压外,还有肺内血管壁中层平滑肌肥大、增厚以及弹力纤维胶原纤维增生使血管的管径变小、血流阻力增加。

4.2.4 毛细血管增生

组织细胞的长期轻度缺氧,可通过 HIF-1a 的低氧感受使细胞合成与释放 VGEF 增多,毛细血管在缺氧的组织增生(见缺氧时细胞的代谢和功能变化)。这种现象在脑、肥大的心肌、实体肿瘤骨骼肌中,毛细血管增生更加显著。

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4.3 血液系统的变化

缺氧可使骨髓造血增强和氧合血红蛋白解离曲线右移。

4.3.1 红细胞增多

4.3.2 氧合血红蛋白解离曲线右移

缺氧时,红细胞内 2,3-DPG 增加,导致氧合 Hb 解离曲线右移, Hb 易将结合的氧释放出供组织利用。

( 1 )红细胞内生成 2,3-DPG 增多的原因有两个方面:

①低张性缺氧时氧合 Hb 减少,脱氧 Hb 增多,前者中央穴孔小,不能结合 2,3-DPG ;后者中央孔穴较大,可结合 2,3-DPG 。当脱氧 Hb 增多时,红细胞内游离的 2,3-DPG 减少, 2,3-DPG 对磷酸果糖激酶及二磷酸甘油变位酶( diphosphoglycerate mutase, DPGM )的抑制作用减弱,从而使糖酵解增强, 2,3-DPG 生成增多。

②低张性缺氧因代偿性肺过度通气引起呼吸性碱中毒,以及缺氧时红细胞内存在的大量脱氧 Hb 稍偏碱性,使红细胞内 pH 增高,从而激活磷酸果糖激酶和抑制 2,3-DPG 磷酸酶( 2,3-DPG phosphatase, 2,3-DPGP )活性。前者使糖酵解增强, 2,3-DPG 合成增加;后者使 2,3-DPG 的分解减少。

( 2 ) 2,3-DPG 增多使氧合 Hb 解离曲线右移的机制是:

① 与 2,3-DPG 结合的脱氧 Hb 其空间构型较为稳定,不易于氧结合;

② 2,3-DPG 是一种不能透出红细胞的有机酸,其增多可降低红细胞内 pH , pH 下降通过 Bohr 效应使氧合 Hb 解离曲线右移。但是,当 Pa O2 低于 8kPa 时,氧离曲线右移可明显影响肺部血液对氧的摄取。

4.3.3 血红蛋白表型重建

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4.4 中枢神经系统的变化

中枢神经系统是对缺氧最为敏感的器官,因为脑对氧的需求非常高。脑重量仅为体重的 2% ,而脑血流占心输出量 15% ,脑耗氧量占总耗氧量 23% ,所以,脑对缺氧十分敏感,临床上脑完全缺氧 5-8min后可发生不可逆的损伤。

急性缺氧可引起头痛、情绪激动,思维力、记忆力、判断力下降或丧失以及运动不协调等。严重缺氧可使脑组织发生细胞肿胀、变性、坏死及脑间质水肿等形态学变化,这与缺氧及酸中毒使脑微血管通透性增高引起脑间质水肿有关。这些损伤常常在缺氧几分钟内发生。且不可逆。脑血管扩张、脑细胞及脑间质水肿可使颅内压增高,由此引起头痛、呕吐烦躁不安惊厥、昏迷,甚至死亡。慢性缺氧则易疲劳嗜睡、注意力不集中等症状。

极严重缺氧可导致昏迷、死亡的发生机制是由于神经细胞膜电位降低,神经递质合成减少;脑细胞能量代谢障碍, ATP 减少,细胞膜通透性增加;酸中毒,细胞内游离 Ca2+ 增多,溶酶体酶的释放以及细胞水肿等因素导致引起中枢神经系统功能障碍。

所谓高原脑水肿( high altitude cerebral edema, HACE )发病机制除了缺氧引起脑血管扩张、脑血流增多外,可能还与下列因素有关。 1 )脑细胞水肿; 2 )血脑屏障功能受损, 3 )脑静脉内血栓形成,进一步加重脑水肿形成。  

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