肉碱

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肉碱 (Carnitine),或音译卡尼丁,是一种类氨基酸,属于季铵阳离子复合物,可以透过生物合成方法从赖氨酸及蛋氨酸两种氨基酸合成产生。

肉碱存在有两个立体异构:包括有生物活跃的L-肉碱,又名左旋肉碱,以及其非生物活跃的对映异构体D-肉碱,又名右旋肉碱

以化学方式合成的肉碱,同时存在L和D两种肉碱的化合物,则一般以“DL-肉碱”的形式标示。

左旋肉碱最初是以黄粉虫的生长因子而被发现,当时曾被命名为“维生素 Et”。在生物的细胞里,当脂肪新陈代谢产生能量时,左旋肉碱是把脂肪酸从胞质溶胶运送到线粒体内所必需的,以防止脂肪酸积聚在细胞内。是脂肪代谢过程中的一种关键的物质,能够促进脂肪酸进入线粒体氧化分解。 目前,在世界各地,人们把左旋肉碱经常都被包装成为营养补充剂而售卖,应用于大众减肥、竞技运动员减脂抗疲劳,但尚未有可靠的实验能够证明它对健康成年人的功效。

目录

基本信息

【中文名称】 肉碱

【中文别名】 混旋肉碱

【英文名称】 carnitine

【英文别名】 DL-Carnitine; 3-hydroxy-4-(trimethylammonio)butanoate

【分子式】 C7H16NO3

【分子量】 161.2

【EINECS】 206-976-6

来源

食品

红肉(猪牛羊等)、乳制品等是自然界的肉碱来源。

  1. 食物 含量(mg/kg):
  1. 山羊肉 2100;羔羊 780;牛肉 640;猪肉 300;
  2. 兔肉 85-145;鱼肉 75;鸡肉 26;羊肝 20;
  3. 大麦 10-38;小麦 3-12;玉米 5-10;花生 1;
  4. 高粱 15;油菜籽 10;面包 6;花椰菜 1

医疗

而在医药用途里,肉碱有口服剂或注射剂

概述

肉碱存在有两个立体异构:包括有生物活性的L-肉碱,以及其非生物活跃的对映异构体D-肉碱。以化学方式合成的肉碱,同时存在L和D两种肉碱的化合物,一般以“DL-肉碱”的形式标示。

它与脂肪代谢成能量有关

当长链脂肪酸透过线粒体膜时是以脂酰基肉碱形态被搬运的,即长链脂肪酸在线粒体膜上的转移酶(脂酞辅酶A:肉碱脂肪酸转移酶)的作用下,从酰基辅酶A转移到肉碱生成脂酰基肉碱。脂酰基肉碱在线粒体内再次转移给辅酶A成为脂酰基辅酶A而受β氧化。因此,肉碱可促进线粒体内的长链脂肪酸的氧化。

可能有重要的生理功能

肌肉中作为碱性成份而广泛存在,通常可从猪、小牛、马等的肉中提取出来。另外,稻大黄粉虫(Tenebrio molitor)的生长因子(mealworm factor)曾命名为维生素Bt,其结构被确定为肉碱。研究证实,缺乏肉碱的幼虫将在变态前死亡。从上述的作为必需的营养物来看,推测它是具有重要生理功能的物质。

免疫与代谢

肉碱也与免疫系统的功能有关,并可能参与支链氨基酸的新陈代谢。

结构

肉碱是一种类氨基酸。

Krimberg(1905)从肌肉抽提物中发现肉碱,直到1927年Tomita等才确定其结构为此3-羟基三甲基丁酸,分子成为C7H16NO3,后又经广泛的生物和药物研究,1948年Fraedel发现肉碱是黄拟谷盗甲虫(Tenebrio molitor)体内及幼虫生长发育过程中需要的一种生长因子,称之为维生素Bt。1958年,Friz发现了肉碱在哺乳动物脂肪酸代谢中的主导作用。80年代以后,国内外开始在这方面展开研究。

分类和性质

肉碱有左旋(L-型)和右旋(D-型)两种异构体。L-肉碱为天然成分,存在于厌氧菌、植物和动物组织中,一般动物组织中的含量高于植物组织。D-型和DL-型(外消旋)肉碱均为人工合成物,无生物活性,且D-型可以抑制L-型的生理活性。FDA(美国食品与药物管理局)规定:L-肉碱为食品添加剂,D-型和DL-型肉碱不属于GRAS(一般公认安全)物质。

生物合成

大多数动物都能自身合成肉碱,以赖氨酸(lys)(提供碳链)和蛋氨酸Met(提供甲基)为原料,在等组织中合成。在动物组织中,一分子赖氨酸合成一分子肉碱,赖氨酸缺乏会导致机体内肉碱合成降低。蛋氨酸主要提供甲基,L-肉碱蛋氨酸的克当量比为161/3∶149,即合成1克L-肉碱需2.78克蛋氨酸。因而在理论上,在饲料中每添加1克L-肉碱可节约2.78克蛋氨酸

吸收

根据试验口服L-肉碱30分钟后,有50—80%在小肠内主动吸收,被吸收的L-肉碱有50%以乙酰形式或游离形式进入血液,然后由血液进入各组织器官。体内不同组织细胞对肉碱的吸收速率是不同的。其中肾脏对肉碱的吸收最快,其次为肝脏肌肉的吸收最慢,其最大吸收速度也只有肝细胞的1/1000。组织细胞对肉碱的不同结构表现出不同的亲和力,肾脏心脏对L-型的吸收快于D-型,但肝细胞附睾对D-型和L-型的吸收速度相近。组织细胞的大小也影响其吸收过程,心脏细胞在增长过程中,其L-型肉碱浓度可由2umol/L升到100umol/L,吸收速度提高50%。

代谢

实验证明,肉碱的转移形式为游离肉碱,在肝细胞中酰基肉碱的释放速度要大于肉碱的释放速度。研究发现,L-肉碱D-肉碱同时注射到大鼠体内,经过4h尿中浓度分别为47%和10%,24h后浓度分别为71%和16%,表明L-肉碱在体内的转移比D-肉碱快。

正常动物都是通过尿排泄的,少数哺乳动物可由乳汁分泌排泄出。如奶牛奶中肉碱含量达0.1-0.5mmol,山羊中达0.1mmol,绵羊奶中接近1mmol,人类奶中可达0.05mmol。

生理生化作用

动物体内的能量主要来源于脂肪和碳水化合物的氧化,而脂肪氧化供能是动物体内能量的重要来源。心脏所需的能量几乎全部来源于脂肪酸。而脂肪酸是不能直接通过线粒体内膜进入线粒体进行β-氧化的,只有以酰基肉碱的形式才能够进入。因此肉碱作为脂肪酸尤其是长链脂肪酸进行β-氧化的载体对其氧化供能的速度起着决定性的作用,肉碱的浓度越高,脂肪的氧化速度越快,呼吸商增加,基础代谢率提高,同时脂肪能量的利用也越高(Kenpen等,1993,1995)。

另外,肉碱还可调节线粒体内乙酰CoA与CoA的正常比率,保证正常的能量代谢以及为瞬时运动提供能量;排除体内过量的或非生理性的酰基团,清除固体肉碱基团积累而造成的代谢毒性,提高免疫力;参与Leu、lle、Val等支链氨基酸的代谢等生理作用。

毒性

肉碱的毒性研究已表明:肉碱为相对无毒物,与氨基酸的毒性相近(seinh等)。对动物的实验表明,肉碱的缺乏会导致生长阻滞、脂肪代谢下降,脂肪沉积增加而导致脂肪肝等症状[1]

缺乏症

卡尼丁缺乏症,又称原发性肉碱缺乏症(PCD),是一种罕见的隐性遗传病,属于肉碱缺乏症的一种,因脂酰肉碱转位酶(简称肉碱)基因突变而引起,患者身体缺乏细胞内负责脂肪运输的卡尼丁,当身体燃烧脂肪产生能量时,脂肪酸积聚细胞内,无法正常运送;患者通常在1岁前发病,即使活到4、5岁亦会出现心脏病。病发时会昏迷,严重者会导致猝死。近年有研究认为这是造成婴儿猝死的重要原因,但因婴儿猝死后多列作死因不明的个案,令该病未受足够关注。

有这种遗传病的家庭父母一般都没有明显病征,而患病的儿童可能在婴儿时期(一般在一岁前)出现急性病征,包括不省人事、低血糖,严重者会导致猝死。病童亦会出现发心脏肌肉病变。

发病机理

机体内,肉碱通过细胞膜上肉碱转运蛋白的转运进入细胞内,肉碱转运蛋白存在于心肌骨骼肌小肠肾小管、皮肤成纤维细胞及胎盘等组织细胞膜上,其编码基因SLC22A5突变导致肉碱转运蛋白无法定植于细胞膜上或功能区不同程度受损,肉碱不能被转运至细胞内,通过肠道吸收的肉碱减少,体液中游离肉碱相应减少。同时肾小管肉碱重吸收障碍致尿液肉碱排泄增加、血浆肉碱水平降低,细胞内肉碱更加缺乏。   肉碱的主要功能是协助长链脂肪酸转运进入线粒体内参与β氧化,肉碱缺乏导致长链脂肪酸不能进入线粒体而在细胞质中蓄积,同时脂肪酸氧化代谢途径能量生成减少,并间接影响葡萄糖有氧氧化、糖异生、酮体生成等其他代谢途径,进而出现一系列生化异常及脏器损害,尤其当需要脂肪酸作为主要能量来源时,组织不能得到足够能量,而脂质等有毒物质大量蓄积,导致脏器损害。

基因突变

肉碱转运体OCTN2的编码基因为SLC22A5,定位于常染色体5q31,由10个外显子组成。编码基因SLC22A5突变导致肉碱转运蛋白无法定植于细胞膜上或功能区不同程度受损。已报道的突变位点涉及外显子1-9及内含子3、7和8。有研究发现突变最频繁的编码区为外显子。大多数突变影响OCTN2的跨膜区及细胞内环路。 

心脏损伤机制

患儿常见的心肌损害有心室扩大、心肌肥厚、心功能下降甚至衰竭、心律失常等。发病机制主要与能量缺乏和脂肪酸等的毒性作用有关。正常心肌能量供应的60%-90%来自脂肪代谢,肉碱缺乏导致细胞能量不足,引起心肌收缩力降低,促进心肌重构,而脂肪酸的堆积加速了心肌不可逆的损伤过程。且游离脂肪酸可改变心肌细胞电活动导致心律失常心肌脂肪酸代谢障碍导致主要能量来源由脂肪酸向葡萄糖转变,尤其在心肌细胞缺血缺氧时,能量代谢以无氧酵解为主,心肌细胞内ATP和磷酸肌酸生成更少,H+增多,加重心肌细胞结构和功能损害。

骨骼肌损伤机制

 骨骼肌受累的患儿常表现为肌无力、肌张力减退、运动不耐受或肌痛等,血中肌肉型肌酸激酶升高,肌肉活检显示肌纤维内大量脂滴沉积。损害机制与供能不足及脂质沉积有关。对于持续时间较长的低到中等强度的运动,长链脂肪酸是能量的主要来源。骨骼肌细胞内肉碱缺乏导致线粒体脂肪酸氧化障碍,不能提供机体运动所需的能量,导致运动强度和耐力下降,抗疲劳能力减退。而肌痛可能与脂肪酸及代谢中间产物蓄积有关。

肝脏损伤机制

肝脏不同于其他组织,肝细胞具有单独的低亲和力的肉碱转运体,故损伤较心脏骨骼肌少见。患儿主要表现为肝肿大、肝酶升高。其机制与肝脏脂肪变性有关。当血浆肉碱极度缺乏,影响到被动扩散进入肝细胞的肉碱量时,肝脏脂肪酸代谢障碍,蓄积的游离脂肪酸在内质网中合成的甘油三酯增多,血脂升高的同时,肝细胞发生脂肪变性。肝内过多的脂肪酸的毒性作用直接介导肝脏损害的进展,诱导肝细胞凋亡,下调其增殖能力,并增加对内毒素的易感性。此外,肝脏受损使其合成肉碱的能力减退,进一步造成机体肉碱缺乏,而肝细胞再生所需能量供应不足,导致损伤更加恶化。另外,肝脏受损使酮体生成及糖异生减少,长期饥饿或糖供应不足时,葡萄糖耗尽后不能得到内源性补充,导致严重的低血糖,大脑缺乏葡萄糖酮体的能量供应,使功能受损,出现意识障碍。 

其他损伤机制

部分患儿有腹痛腹泻胃食管反流等消化道症状,机制可能与胃肠道粘膜脂质沉积有关,且胃肠道高度依赖脂肪酸β-氧化供能。高氨血症可能由于脂酰CoA蓄积造成尿素循环的酶表达受到抑制所致。部分PCD患者贫血,可能因为肉碱参与红细胞的代谢,有稳定红细胞膜、增加渗透阻力的作用。

临床表现

PCD患者无明显性别差异,可于任何年龄发病,2-6岁常见,临床表型及首发症状各异,病情轻重及进展速度不一;也有患者终身不发病但存在急性发作及猝死的风险。常见的诱因有:长时间禁食、饥饿、劳累、感染、手术、创伤等。感染、饥饿等应激状态可诱发PCD患儿出现急性能量代谢障碍危象,表现为低酮型低血糖症。该症常发生在2岁以前,表现为拒食、嗜睡等。若未及时诊治,可进而表现为昏迷、脑神经系统受损,甚至猝死。实验室检查除发现低血糖、低血酮外,代谢性酸中毒、高血氨也较常见,部分患儿有肝功能异常,可被误诊为Reye综合征。  1、对心血管系统的影响可表现为:贫血、心室扩大、心肌肥厚、心功能下降甚至衰竭、心律失常等。  2、对骨骼肌的影响可表现为:肌无力、肌张力减退、运动不耐受或肌痛等。 3、对肝脏的影响可表现为:肝脏肿大、脂肪肝、肝酶升高。  4、对消化系统影响可表现为:腹痛腹泻胃食管反流呕吐等。 5、其他临床表现如低血糖嗜睡昏迷癫痫等。

治疗

原则

PCD患者应注意预防低血糖、避免饥饿、多餐饮食、避免长时间运动。一般无特殊饮食要求,但有学者通过PCD动物模型研究发现,低脂饮食,尤其是限制长链脂肪酸摄入,有助于改善心肌肥厚。对于病情危重的PCD患者,应积极对症支持治疗(如保肝、强心等)。

左旋肉碱治疗

左旋肉碱的治疗剂量需根据个体血肉碱浓度变化和病情程度而进行调整,急性期,100-400mg/(kg·d),静脉滴注;稳定期,100-300 mg/(kg·d),口服。一般分2-3次用药,以维持血肉碱水平的稳定。该治疗方法副作用少,大剂量可能引起腹泻恶心等胃肠道不适,通常减少剂量改善不良反应后再逐步增至治疗剂量。现认为,PCD患者需终身服用左旋肉碱。有停药后血浆肉碱浓度迅速下降、反复Reye综合征样发作、甚至猝死的报道。对于无症状的PCD患者,补充左旋肉碱,可有效预防发病及猝死。 

对症处理

对于病情危重的PCD患者,还应积极对症支持治疗。

1)急性能量代谢危象时,应立即开通静脉给予足量葡萄糖,积极纠正酸中毒(5%碳酸氢钠)。

2)心律失常时,给予抗心律失常药物,必要时进行电复律,甚至手术植入心脏复律除颤器。

3)急性心衰时,联合洋地黄利尿剂β受体阻滞剂ACEI等药物治疗。

4)严重贫血时,应予输血,并补充铁剂。

合并高乳酸血症的处理

合并高乳酸血症的患者在治疗过程中避免静脉输注葡萄糖,予高蛋白质、低碳水化合物饮食,减少饮食中的长链脂肪酸、增加中链脂肪酸,防止和纠正低血糖的发生,积极纠正酸中毒,予左旋肉碱及对症支持治疗[2]

参考资料