药物动力学

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药物动力学是一门较年青的新兴药学与数学间的边缘科学,是近20年来才获得的迅速发展的药学新领域。目前国内对Pharmacokinetics一词的翻译方法颇乱,除称为“药物动力学”、“药动学”之外,尚有称作“药物代谢动力学”、“药代动力学”等名称。总之,该名称的译法暂未统一,这些译语往往是来自同一概念,指的是同一门学科,请读者不要误解。特别是采用“药物代谢动力学”以及“药物动力学”的作者,他们在该词中指的“代谢(Metabolism)概念是广义性的,包括了药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄(ADME)的整个过程。但考虑到国外在Pharmacokinetics领域中,Mitabolism一词多半都是狭意的概念,仍然仅指生物转化而言,况且在Pharmacokinetics领域中确实存在着“Pharmacokineticsofmetabolism(代谢,即生物转化的动力学)”这一部分内容,而这部分内容显然不能代表整个Pharmacokinetics。著名的药物动力学创建人之一J.G.Wanger有一个很好的说明,他指出,Pharmacokinetics一词,是指将动力学(kinetics)的原理用于pharmakon,而pharmakon一词源出于希腊文意指药物和毒物。在日本国内,一概把此词译作“药动力学”。鉴于此,我们采用了“药物动力学”作为pharmacookinetics的中译名。  

目录

概念

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药物动力学(pharmacokinetics)亦称药动学,系应用动力学(kinetics)原理与数学模式,定量地描述与概括药物通过各种途径(如静脉注射静脉滴注口服给药等)进入体内的吸收(Absorption)、分布(Distribution)、代谢(Metabolism)和消除(Elimination),即吸收、分布、代谢、消除(ADME)过程的“量-时”变化或“血药浓度-时”变化的动态规律的一门科学。药物动力学研究各种体液、组织和排泄物中药物的代谢产物水平与时间关系的过程,并研究为提出解释这些数据的模型所需要的数学关系式。药物动力学已成为生物药剂学、药理学毒理学等学科的最主要和最密切的基础,推动着这些学科的蓬勃发展。它还与基础学科如数学、化学动力学、分析化学也有着紧密的联系。从它发展较快的近20年来,其研究成果已经对指导新药设计、优选给药方案、改进药物剂型、提供高效、速效、长效、低毒、低副作用的药剂,发挥了重要作用。  

临床意义

药物动力学近年来的发展和应用,日益证明了它在药学领域中所占的特殊重要地位。

首先,药物动力学作为一门用数学分析手段来处理药物在体内的动态过程的科学,具有重大的理论价值,是“数学药学”的重要组成部分,它的基本分析方法已经渗放到生物药剂学,临床药剂学,药物治疗学,临床药理学,分子药理学,生物化学,分析化学,药剂学,药理学及毒理学等多种科学领域中,已成为这些学科的最主要和最密切的基础,推动着这些学科的蓬勃发展。

同时,药物动力学还有着析为广泛的实用意义,它的发展将对现有的药物的客观评价、新药的能动设计、改进药物剂型、提供高效、速效、长效、低毒副作用的药剂,特别是对于临床指导合理用药,通过药物动力学特征的研究,要挟临床治疗所需有效血药浓度选择最适剂量,给药周期,负荷剂量的计算,以及连续用药是否会在体内发生蓄积,设计最优给药方案等具有重大的实用价值。

总之,药物动力学已成为一种新的有用的工具,已被广泛地应用于药学领域中和各个学科,成为医药研究人员和广大医药工作者都需要了解和掌握的学科。联合国世界卫生组织的一份技术报告中曾强调指出:“对评价药物疗效与毒性来说,药物动力学的研究,不仅在临床前药理研究阶段,而且在新药研究的所有阶段都很重要。”对我们来说,不仅在临床前药理研究阶段,而且在新药研究,无论是现在还是将来,都有着重要的意义。  

发展史

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药物动力学的发展仅几十年的历史,国际上于1972年,由国际卫生科学研究中心(InternationalCenterforAdvancedStudyinHealthSciences)的J.E.Fogar发起在美国马里兰洲波兹大国立卫生科学研究所(N.I.H)召开了药理学与药物动力学国际会议,在这次具有历史性意义的会议上,第一次由N.I.H这样的权威性机构正式确认药物动力学为一门独立学科。

早在1913年,Michaelis和Menten就提出了有关动力学方程;1919年,瑞士的Widmark利用数学公式对药物有动态规律进行了科学分析;1924年WidmarkandTandbery提出了开放式单室模型动力学;1937年。Teorell又提出了双室模型动力学的假设,并用数学公式详细描述了双室模型动力学规律,在“国际药效学志”(InternationalArchivesofpharmacodynamics)上发表的题为“体内投用物质的分布动力学”的两篇文章,由于数学公式十分繁杂,这一开创性的工作在当时未得到重视和公认;到了60年代,由于电子计算机的重大发展和分析化学和重大突破(它已使人们能从极少量的生物样液中定量测出痕量的药物和化学物质的浓度)以及许多科学家的远见卓识,使药物动力学有很大发展;70年代初,药物动力学才被国际上公认为独立学科。德、美、日等国的药学家F.H.Dost,E.Kruger-Jhi-emer,J.G.Wagner,G.Levy,E.Nelson,M.Gibaldi,褂见喜一郎,花野学等著名科学家都为创建本学科作出了很大贡献,他们在药物动力学的发展史上占有特殊地位。

70年代以来,药物动力学的研究,在理论上,实验方法上和实践应用上都有了飞速发展。目前,还有人用概率论的随机过程论来研究药物的体内动态过程,“矩”已经成功地用来分析药物体内各主要过程的“平均驻留时间”,但这种方法严格讲,已经不依赖于房室模型。

近年来,人们已致力于发展一类生理学上逼真的药物动力学模型。这种细致的模型基本上是利用了人或其他动物的已知解剖学与生理学情报以及掺入的生理、解剖及生化测定数据。原则上讲,这种细致的模型在某些方面优于经典的房室模型。从观念上讲,生理学模型精确的表征了任何器官或组织中药物浓度的经进过程,所以能更明晰地洞察药物在体内的分布状况;同时,由于生理学模型的诸参数均相当于诸如器官血流量及容积等真实的生理解剖学数值,故机体功能的生理或病理改变所引起的药物配置动力学的变化,有可能通过某些有关参数的变动来预估;最后,这种模型也为采用“动物类比法”提供了可能性,该法为各类动物之间药物资料的相关关系提供了合理基础。生理学模形的提出、确证和应用,代表着一个非常卓越的研究领域。Bischoff及Pedrick在这一领域的先导性研究及卓越贡献是值得称颂的。从生理学模型和各种细节上说,这种药物动力学方法可能用来洞察复杂的生理学研究。总之,药物动力学在过去数年来,国际上开展了大量研究工作,既有精心设计的实验,也有理论上的探讨,取得了很大的成果,特别是70年代中后期,国际上我采用电子计算机编程序处理,处理的准确性、精度与速度都大为提高。药物动力学的原理与方法,如今已经渗透到药学领域的多种学科之中,越来越显示出它的重要性。但是,目前药物动力学的研究,距离完全把握药物在体内的每个器官的动向,从而任意能动地设计出在体内任何指定部位、指定时间、发挥指定作用的药物与制剂,还有相当大的距离。在我们面前,很多方面还是有待于不断认识的未知王国,我国医药工作者,近年来尽管亦进行了大量的研究和探讨,但是,今后亦应在这一领域中花费更大力气,吸收国外比较先进的东西,作多方面的实际研究工作和理论探讨,以利于医药卫生事业的发展。我国科学技术已迎来百花争艳的春天,每秒数百万次的大型计算机已研制成功,大面积集成电路已鉴定投产,可以予期电子计算机技术的飞速发展与普及,必将有力地推动我国“药物动力学”的研究与应用得到蓬勃发展。  

研究内容及意义

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药物动力学研究的意义在于它在药学领域里具有广泛的应用,近年来,药物动力学的研究在理论上,实验方法上和应用上都有了飞速的发展,特别是电子计算机的应用,推动了药物动力学的发展和应用。

1.药物动力学在新药研制过程中的指导意义:回顾药物研究的过程,剖析某些类型药物的化学结构与药物体内过程之间的关系,不级看出药物动力学对于指导药物设计的重要意义。在研制一种新药时,常常希望通过结构改造来达到所期待的要求,但是化学结构改变以后,使药物体内过程亦发生变化。因此,即要弄清疗效关系,亦必须掌握药物的理化性质与药物内过程之间的关系,药物动力学的原理与方法方法广泛的用于新药的研制过程。在设计新的化合物时,参考药物动力学参数,分析药物结构对参数的影响,发现什么基因会改变药物的吸收和处置的动力学过程,从中找出规律,再用以指导新化合物设计,就能发挥药物动力学对新药设计的指导作用。药物结构的改变可以大大改变药物的动力学性质,巴比妥类药物就是一个典型的例子,较小结构变化,即可显著地改变药物的处置过程。因此,合成一系列具有不同作用特点和不同动力学参数化合物,就或找到几个临床所需要的药物。

对于药物的动力学研究,不仅可求得这些药物的动力学参数,便于进行定量的比较,而且对于由于化学结构的变化所引起体内过程改变的影响可做出分析和讨论。

我们知道,药物的化学结构决定着药物的理化性质,不同结构的药物,其脂溶性、水溶性、酸碱性、解离度,受酶催化的生化学反应的难易程度都不同。因此,在新药设计中,不论是制备同型物还是前体药物,通过化学结构的改造,改变了化合物的理化性质,都可以使药物的动力学性质发生改变:如改变药物的脂溶性或水溶性,就可以改变药物的吸收速率和吸收量,肝脏首过效应,以及药物的生物利用度;改变药物的选择性,就可以改变药物在组织中的分布、结合、活化失活;改变药物在体内的时间过程,就可以改变药物的消除,及排泄或代泄速率。从药物动力学角度来说,新药设计的目的,就是通过药物化学结构改造,设计出使体内过程符合临床需要的药物,以满足临床治疗的要求。

2.药物动力学在中草药有效成份研究中的意义:中草药有效成份的药物动力学研究,是对祖国医药学发掘、整理、提高的一个崭新课题,它面广量大,具有重大的理论和实用意义。近年来我国中草药研究工作取得了很大发展,如水飞蓟种子提取的西利宾的药物动力学研究。西利宾(Silybin)系水蓟素(Silymairin为中草药水飞蓟种子提取的总黄酮)中的主要成份。水飞蓟素已应用于临床,对慢性迁延性或慢性活动性肝炎疗效较好,亦未发现副作用或毒性反应。近年来的研究证明,水飞蓟素还有明显降低血清胆固醇及降低肝脏脂质沉积作用。为使临床用药方案合理化,并进一步探讨其降低脂保肝作用机理,有必要对其药动力学特性进行研究。经雄性大兔静脉注射西利宾100mg/kg动物实验表明,符合开放式双室模型特征。

3.药物动力学在药理学研究中的重要地位:我们知道,药理学(Pharmacology)是研究药物和生活机体相互作用的一门科学。它一方面研究药物对机体的作用;另一方面研究机体对药物的影响。因此药理学常被分为药效动力学(Pharmacodynamics)和药物动力学(Pharmacokinetics)两大部分。早在40年代后期,Brid就发现,药物的药理作用可以用血药浓度来说明。药物的药理作用强度多与作用部位的药物浓度有关。药物在血液中的浓度又常反映作用部位的浓度。药物治疗的关键就在于使用部位药物浓度维持在最低有效浓度以上和最低中毒浓度以下。

然而,体内药物浓度由各种途径的消除,不会总是保持不变的,而是随时间变化而变化,最终从体内消除。为反映这种变化,把血药浓度变化绘成“血药浓度-时间”曲线。有了这一曲线,通过数学模型的处理,可得到各种动力学参数。从曲线中可以确定药物浓度的最大值,达到最大值所需的时间,出现有效浓度和维持有效浓度的时间,计算药物的生物半衰期,反映药物在体内的吸收、分布、代泄和排泄特点等。

根据大量实验研究,得出血药浓度与药物作用关系的下述三个观点:①药物作用与血药浓度的关系比剂量关系更密切;②不同个体要达到相同血药浓度所需剂量有很大差异;③差正常动物对某种药物和受体部位之间的个体差异很小,血药浓度相同,在不同动物出现的作用亦相似。例如,速尿的利尿作用强度与血药浓度之间存在着密切关系。静脉注射速尿以后,不论是尿流量还是Na+排出量的对数值,都与血药浓度的对数值存在着良好的线性关系。因此,研究不同时间血药浓度的变化,在估价药的治疗作用和毒副作用方面具有重要的意义。

4.药物动力学对临床用药的指导意义:药物动力学与临床药学相结合,产生了临床药物动力学(clinicalpharmacokinctics),主要是研究实现临床给药方案个体化,包括给药剂量、给药间隔时间、给药途径以及剂型的选择等方面的内容。是国外临床药学研究生及临床师的培养计划中必不可少的课程之一。

在临床给药方案设计中,药物剂量的确定,若给药剂量太小,则无效;剂量太大,则容易引起中毒。究竟多大剂量适宜,需要药物动力研究,方能作出正确的回答。又如多剂量给药时,给药间隔时间的确定,给药间隔时间长则不能保持体现内有效的血药浓度;若给药时间过短,不仅用药过频很不方便(特别是注射给药),还容易造成体内药物蓄积中毒。如果根据药物动力学研究,知道药物的生物半衰期或平均稳态血药浓度或最低稳态血药浓度等参数,则有助于临床医师,药师用动力学方法设计出给药间隔,负荷剂量,维持剂量等科学的给药方案,特别是器官病变患者给药方案设计,通过血药浓度监测实现给药方案个体化,象“量体裁衣”一样,具有重要意义。

药物动力学的理论和参数对临床合理用药的指导作用是多方面的,例如,曾被临床广泛应用的三磺片(ST、SD、SM2各0.167g制成0.5g的片剂,和三磺合剂ST、SD、SM2各取3.3%,制成10%的混悬液)。近年来,经药物动力学研究发现,这三种磺胺联合应用由于三种药物的生物半衰期和血浆蛋白结合率相差悬殊,很难保持体内有效血药浓度。药物的t1/2短,从体内消除的快,t1/2长,很难保持体内有效血药浓度。再则三种磺胺血浆蛋白结合率相差很大,联合应用以后,将发生竞争性结合,结合率大的SM2夺走了血浆蛋白,结合率小的SD,在血液中呈游离状态,达到作用部位后,使其作用强度和副作用大大增强,从以上分析可以看出,三种磺胺联合应用,很难保持有效血药浓度,因此,结合其生产和应用价值进行重新估价,现已停止使用。

5.药物动力学在药剂学、生物药剂学等学科领域中的重要地位:药物动力学与药剂学相结合,产生的生物药剂学(Biopharmaceutics)是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程,阐明药物的剂型因素和生物因素与药效关系的一门科学。其研究目的在于通过制剂的生物药学研究所提供的资料,可以正确地评价药物制剂的质量,设计合理的剂型,制剂工艺为临床合理用药提供科学依据,保证临床用药的安全性的有效性。在长期的临床用药工作中,人们常常发现,同一药物制剂的不同药厂出品,或同一药厂同一制剂的不同批号之间,疗效相差很大。国外也有类似的报道,1968年大利亚生产的苯妥英钠片剂,病人服用疗效一致很好。后来,有人将处方中的辅料CaSO4改为乳糖,其它未变,结果临床应用时连续发生中毒事件,是什么原因呢?引起人们特别注意。经药物动力学研究发现,将处方中的CaSO4改为乳糖以后,压制的片剂体外释放和体内吸收都大大提高,使血药浓度超过了最低中毒浓度,因此发生中毒事件。1964年有报道,治疗风湿性关节炎的沷尼松片剂,剂量达到原来的4倍亦不显效。经研究发现,无效片剂释放一半所需的时间,即T50为173分钟;有效片剂释放一半,即T50为4.3分钟。但此两种片剂崩解时限为2.5分钟。大量事实证明,片剂崩解了,但药物不一定能够完全释放。片剂释放问题,必然影响药物的吸收和临床疗效。在过去的药典中规定,片剂的崩解时限是只要在规定的时间内,能通过10目筛,即崩解到颗粒小于1.6mm即为合格。但是,大多数药物要以分子状态才能吸收,那么,从1.6mm再继续分散到可以吸收的分子状态,还要经过漫长的过程,药典规定的崩解实验已经无能为力了。因此,近年来,世界各国及我国新药典对片剂和胶囊剂的部分产品都提出了释放度的要求,国外部分片剂还提出了生物利用度的要求。实践证明,“唯有结构决定疗效”的概念,现在看来,已经不完全正确了。因此,如何评价药物的疗效和制剂质量等重要工作,仅仅依靠原有的经验,显然是不够的,必然联系药物动力学的原理与方法,作进一步的研究工作。

70年代中期,药物动力学应用于药剂学以来,首先是在生物利用度和长效制剂的设计方面。有关生物利用度的专著和综述已有不少,美国药学会杂志(J、Am.PharmAssoc)在1975~1976年间,曾连载10多种药品的生物利用度专论,其中包括地高辛呋喃坦啶土霉素四环素苯妥英钠、沷尼松、氨苄青霉素氢氯噻嗪、氢沷尼松、药霉素、华法令保泰松磺胺异恶唑等。国内近年来也进行了大量工作,如强的松龙片剂与滴丸剂扑热息痛片剂及四种型的比较,阿期匹林片剂及栓剂氨茶碱片剂及栓啶栓剂、苯妥英钠片剂、核黄素片剂、氢氯噻嗪片剂、SMZ片剂等。生物利用度研究中,按给药次数,有单次给药和多次给药多种;按被测体液分,常用血药浓度与尿药浓度法两种。者需要依据药物动力学的原理对实验作合理设计,并对结果进行统计学处理。

应用药物动力学原理设计长效制剂的综述亦不少。药剂学中亦有收载。根据释药速度的不同、Weuing等将长效制剂分为四种类型:1型:只有一级速度的缓释部分,而无速释成分的制剂;2型:只有零级速度缓释部分,而无速释成分的制剂;3型:含有零级速度缓释部分,同时含有速释成分的制剂;4:含有一级缓释部分,同时含有速度成分的制剂。以上各类长效制剂者有各自的血药浓度与时间的关系式,均为应用药物动力学的方法设计的典型例子。

Chandrasekaran等最近应用药物动力学原理设计控制系统的基本原理及典型例子的综述,详细地叙述了口服控制传递系统、东莨菪碱透皮治疗系统及介绍了微型渗透泵了基本设计参数和工艺。前体药物(Pro-drug)有时可使药物长效化,利用药物动力学原理对此加以探讨的例子亦有报导。

综上所述,药物动力学已成为一种新的有用的工具,它在药学领域里具有广泛的应用。医学上一些重大课题,如癌症冠心病高血压等迄今尚未找到的疗效卓越的新药。因而,寻找新药的方式,正在逐渐从经验转向更为合理的形式。例如,通过生物化学、生物物理学、酶学、药物动力学、统计学以及各种光谱技术以发展或设计新药、新制剂、新剂型。近年来,很重视化学结构与生物活性间的定量关系的推导,从而设计更为优越的药物。这类方法中,Hansch方程式的应用正日渐增多,但还有许多问题尚未解决,如代谢产物产生的毒性,药物与血浆或组织内蛋白相结合而失去效用,以及药物的立体因素等问题。量子化学的应用尚在初始阶段,尚未能满意地解决结构与活性间的关系。应用数、理化最新技术和药物动力学方法,将为新药研究开辟新的途径。从而创制新药、好药、征服各种顽症、绝症,开创我国医药卫生事业的新局面。  

药物动力学相关机制

药物动力学研究药物对机体的作用。口服、注射或经皮肤吸收药物后,绝大多数药物进入血循环遍布全身并与靶器官相互作用。然而,药物本身的性质或给药途径决定了该药只作用于机体某一特定部位(如抗酸药只作用于胃),与靶器官的相互作用可产生人们所期望的药效,而与其他细胞、组织或器官的相互作用可能出现不良反应

- 药物作用的选择性

某些药物相对无选择性,它们可作用于许多不同的组织或器官。如阿托品在松弛胃肠平滑肌的同时可松弛眼肌和呼吸道并减少汗液和消化腺的分泌。另外一些药物具很高选择性并主要作用于某一单一器官和系统。例如,洋地黄是一种用于治疗心脏病的药物,它的主要作用是增加心脏的有效输出量。睡眠辅助药的靶器官是脑的神经细胞。非类固醇抗炎药如阿司匹林布洛芬主要作用于炎症存在的部位。

. 受体

许多药物是通过和细胞表面(细胞膜)的受体结合而发挥作用。大多数细胞膜都有受体,通过它一些化学物质如药物、激素可影响细胞的活性。受体具有特殊的结构,通过像钥匙和锁的关系和药物结合。药物的选择性也可以解释为对受体的选择性。一些药物只能和一种受体结合,另一些药物可以和体内多种受体结合。

受体并非因药物而产生,体内本身存在受体,药物仅仅是和它结合。例如,吗啡及其相关的镇痛药是和脑内内啡肽受体结合(内啡肽是体内产生的一种化学物质,可以改变感受器的反应性)。

激动剂可以激活受体,触发一系列反应,或是增加细胞功能或是降低其功能。例如,氯化氨甲酰胆碱激活呼吸道胆碱受体,产生支气管收缩,使气道狭窄;另一激动剂舒喘灵可以和呼吸道肾上腺素受体结合,使支气管平滑肌松弛,支气管扩张

拮抗剂可阻止激动剂和受体的结合,阻断或减低体内存在的一些激动剂(如神经递质)对细胞功能的影响。例如,胆碱受体阻断剂异丙基阿托品可阻断胆碱能神经递质乙酰胆碱的收缩支气管作用。

激动剂和阻断剂均可用于治疗支气管哮喘,肾上腺素受体激动剂舒喘灵可以松弛支气管平滑肌,它和胆碱受体阻断剂异丙基阿托品合用,可抑制乙酰胆碱的缩支气管作用而用于治疗哮喘

广泛应用于临床的一类阻断剂是β-受体阻断剂,例如普萘洛尔。这类阻断剂可阻断或减少肾上腺素或去甲肾上腺素心血管系统的激动效应,可用于高血压、心绞痛心律失常。体内激动剂的浓度越高,阻断剂的效果愈好。阻断作用犹如高速公路上的路障,当高峰期车流量大时,阻塞的车辆就越多。同样,β-受体阻断剂对正常心功能影响较小,但可保护由于紧张等原因引起的激素过多对心脏的损害。

. 酶

除了受体外,药物作用的另一靶部位是酶,这些酶可以帮助转运一些重要的化学物质,调节化学反应的速度及其他功能。药物对受体的作用可分为激动剂和阻断剂,对酶的作用同样也可分为激动剂或抑制剂。如洛伐他丁(lovastatin)可以抑制HMG-CoA还原酶,而此酶是胆固醇代谢的关键酶,因而可用来治疗高脂血症

药物和受体、酶之间的作用绝大多数是可逆的,当药物消除后受体或酶的功能恢复正常。有时作用是不可逆的,如奥美拉唑(omeprazole),一种能抑制胃酸分泌酶的药,在体内产生新的酶之前,药物的作用始终存在。

- 亲和力和内在活性

和药物作用相关的两个重要特性是亲和力和内在活性。亲和力是指药物和其靶部位(受体或酶)的结合能力,而内在活性是指药物和受体结合后产生药理效应的能力。激动剂能和受体有效地结合(具有亲和力),结合后药物-受体复合物对靶系统能产生效应(具有内在活性)。相反,阻断剂可以和受体有效结合(具有亲和力)但无内在活性,但可阻断激动剂和其受体的结合。

- 效能和效价

效价即效价强度,是指药物达到一定效应时所需的剂量(通常以毫克计),如镇痛作用或降压作用等。例如:B药5mg镇痛作用和A药10mg镇痛作用相同,则B药效价是A药的两倍。效价强度越大并不能说明该药优于其他药。临床应用时要考虑诸多因素,如副作用、毒性、作用持续时间及价格等。

效能是指药物产生最大效应的能力。例如,利尿药速尿可比氢氯噻嗪消除较多的钠盐和水,则速尿的效能大。和效价一样,效能也仅仅是临床针对个体用药所考虑的一个因素。

- 耐受性

反复或持续用某种药物可导致耐受性,药物效应降低,耐受性是机体对药物持续存在的适应性。产生耐受性有两种机制:(1)药物代谢加速,绝大多数是由于肝药酶活性增加;(2)受体数目减少或对药物的亲和力降低。耐受性是指个体对抗生素、抗病毒药、抗癌药等化疗药的不敏感性。产生耐受性后,可考虑增加药物剂量或改用其他替代药。

- 药物的设计与开发

药物是通过试验或在动物及人体观察中发现的。新药的开发是根据疾病引起的生化或分子的改变而设计,能特异性地阻断或修复这些异常情况的化合物。一个的化合物设计确定后,还要经过许多次修改以达到最佳的效果,比如还要考虑药物的选择性、效价、亲和力、效能以及在体内的吸收性、稳定性等。理想的药物是能口服,可以很好地从胃肠道吸收(以便于服药),在体内稳定,一日一次服药足以达到有效浓度,药物要对靶部位有较高的选择性,而几乎无副作用。此外,药物的效价和效能要高,小剂量就要有效。

任何一个药物都不是绝对有效和完全无毒的,因此,在临床用药时要平衡各药的优缺点,然而,有时在治疗轻微疼痛、失眠咳嗽伤风感冒时,人们常常用非处方药,此时没有医生的指导,应该仔细阅读说明书并遵照说明用药。  

临床给药方案和设计

(一)概述 80年代医药事来飞速发展,临床应用的药物品种越来越多,据统计,目前国际上现有原料药品约4500余种,并且每年均增加20~30种。

药物品种日益增加,临床滥用或不合理用药亦日益增多,医药开支日益增大,但临床药物治疗水平在某些方面并没有随着药品品种的增加而有较大提高,由于滥用或不合理用药,临床不断出现严重的医疗事故或引起药源性疾病

据报导,美国市售药物制剂五十余种左右,经调查发现约有90%属滥用。例如,普通伤风感冒,一开始就使用抗生素就是滥用,因为一则无效,且易产生抗药性;还易引起体内菌群平衡失调,美国FDA成立专门机构,严格控制滥用抗生素。

50年代,德国应用机锡胶囊剂抗感染,结果造成217人中毒102人死亡。

1956年,在西欧市售新药反应停(Thalidomide)治疗妊娠反应,造成8000多畸形胎儿诞生,引起震惊世界的悲惨后果。

1968年有篇报道,澳大利亚生产的苯妥英钠片剂,病人服用疗效一直很好。后来有人将辅料CaSO4改为乳糖,其它未变,临床应用相同剂量,结果连续发生严重中毒事件。后来经生物利用度研究发现,这两种片剂虽然剂量相同,但由于辅料改变引起生物利用度较大变化,使血药浓度发生较大变化导致医疗事故。

还有些药物,治疗剂量与中毒量之间相差很小,每个人对其耐受性和体内消除速率又有很大差异,临床用药稍有不慎则容易产生中毒,甚至死亡。

临床药学是为病人治疗和合理用药之间架设的桥梁,是药理学与药剂学的临床应用,包括病人在用药治疗过程中的临护,使药物发挥有利的一面,尽量减少不利的一面。随着医药卫生事业的飞速发展,药师必须面向临床,必须对制定给药方案的有关知识有较深入的了解,才能在协助医师合理用药方面做出较大贡献。药学教育的根本任务是培养药师,从脱离患者的药学、转向为患者服务的药学,这是无需讨论的当务之急。

1.临床药物动力学与药师的基本任务

药物动力学(Pharmacokinetics)与临床药学(ClinicalPharmacy)相结合,产生了临床药物动力学(ClinicalPharmacokinetics),是对每一个患者都能提供安全、有效的治疗方案,包括给药途径、用药剂型、用法、用量、给药间隔等,实行给药方案个体化;可以重新审查给药计划;对不良反应做出定量的解释;对正在进行的血液,腹膜透析患者出现不良反应有助于按计划暂时中止给药及做必要的紧急解毒措施等。

作为临床药师的最基本任务是实现给药方案个体化,进行血药浓度监测的实验设计;数据的统计学处理;受试药剂的制备;广泛收集药学情报;应用临床药学动力学等方面的知识为临床医师提供科学给药方案,做到给药剂量个体化,进一步提高药物的疗效,减少药物的不良反应。

2.给药方案个体化与血浓度监测:

(1)给药方案个体化:目前药理学和治疗学教科书中推荐的药物剂量,大都是平均剂量,就如服装店里所卖成衣的尺码一样。但是,成衣尺码还有不同长短和肥瘦可供顾客选用,而教科书中的剂量,却都是固定的一个。事实上,只有少数安全、低毒的药物按照既定的平均剂量给药,能使用药者获得满意的疗效。但多数药物并非如此。给予同一剂量后,往往只有一部分病人疗效满意,另外一些病人,或因剂量不足疗效不佳,或因药量过大出现不良反应。有时由于病人体内器官病变,影响到药物在体内的正常吸收、分布、代谢和排泄等动力学变化,即使应用常规剂量,有时或无效或产生中毒,血药浓度监测是帮助实现给药方案个体化的重要手段之一,给药方案个体化则是提高临床疗效的一个重要保证。

(2)血药浓度监测:从医生处方到药物发挥治疗作用或产生不良反应要经过药剂过程(PharmaceuticalProcess)、药物动力学过程(PharmacdynamicProcess)和治疗作用过程(TherapeuticProcess)和治疗作用过程(TherapeuticProcess)等四个过程,因此对药物治疗进行的监测应该包括对上述四种过程的全面监测。

通过治疗药物血药浓度监测,对患者的疾病,所用药物的性质,个体对药物的反应等方面充分了解,借助于特定时间的血药浓度,利用临床药学动力学的原则和公式为病人设计体体化的给药方案,联系临床实际,不断提高临床用药水平。

3.血药浓度监测在给药方案个体化中的地位

药理作用强度与剂量在一定范围内密切相关,这是药物学的一条基本规律,是针对群体的平均情况而言。当讨论临床具体病人的处方剂量与所得药效强度之间的关系时,则需考虑下面六个问题:①医生虽然开了处方,但病人是否按医嘱中的给药方案用药?②是否由于使用不同厂家和不同批号的主品、因制剂生物利用度不同而影响疗效?③虽然按处方医嘱用药,生物利用度亦保持一致,但有无可能由于个体病人的药物动力学特点存在个体差异,造成血药浓度的个体差异,从而影响疗效?④虽已按医师的愿望调整并建立了一定的血药浓度,但后者能否反映作用部位的药物浓度?⑤即使控制了作用部位的药物浓度是否一定能保证满意的疗效?⑥显然还要考虑由于其他药物存在而出现协同或拮抗作用的可能性。

以上六个环节都可能使处方剂量与药效强度之间丧失相关性。只有对这六个环节都有了透彻的了解,才能明确血药浓度监测在给药方案个体化中的地位。

4.需要血药浓度监测的情况

在药物浓度一效应关系已经确立的前提下,下列情况需要血药浓度监测:①安全范围较窄的药物,其有效浓度和中毒浓度比较接近,如地高辛、锂盐、茶碱等。②米氏动力学过程的药物,在治疗剂量范围内已呈现零级过程,机体对药物的消除功能已达饱和状态,随剂量增加,血药浓度不成比例地猛增,伴以消除t1/2明显延长,如阿斯匹林水杨酸盐、苯妥英钠、普萘洛尔等。③为了确定新药的群体给药方案,进行临床药物动力学研究。④药物动力学的个体差异很大,特别是由于遗传性造成药物代谢速率明显差异的情况,如普鲁卡因胺乙酰代谢。⑤中毒症状容易和疾病本身相混淆的药物,如用地高辛控制心律失常时,药物过量也可以引起心律失常。⑥常规剂量也可以引起心律失常。常规剂量下没有看到疗效,测定血药浓度有助于分析疗效不佳的原因(制剂质量有问题,药物消除太快……)。⑦常规剂量下出现毒性反应。⑧药物的消除器官功能受损(如肾功能较差的病人应用氨基糖甙类抗生素;肝功能损害病人应用利多卡因等)。⑨怀疑由于合并用药而出现的异常反应。⑩诊断的处理过理中毒。

(二)t1/2与给药方案设计

生物半衰期的变动对于每一种具体药物来说,其t1/2并不是一个绝对数值,文献报导t1/2数值是正常情况下的平均值,个体有时会有较大差异,多种因素可引起t1/2变动。

1.剂量效应:药物在体内的主动转运、代谢和分布等过程均与药量有关,剂量增加,可能使其中一个或几个过程达到饱和,t1/2将延长,如非线性的药物t1/2随剂量增加而延长。

2.尿液的pH的影响 从尿中排泄的药物以肾小球滤过,离子型药物从肾小管排泄,非离子型药物被重吸收,重吸收过程受尿液pH影响,如果药物被重吸收,则一方面延长t1/2,另一方面增加药物在体内的再循环。如伪麻黄碱在尿液pH为5.3时,t1/2为5.0h,pH为8.0时,t1/2为13.0h。

3.个体差异 文献报导的药物t1/2为正常人的平均值,个体间存在差。Beckett在四个受试者中分别口服右旋苯丙胺15mg的溶液剂,测定体内t1/2分别为4.32h;4.75h;4.93h和5.3h。Kruger-Thiemer报导,磺胺类药物的t1/2个体差异可达2倍左右。

个体差异主要为遗传因素影响,但服用药物进的内环境如饮水量,食物性质及机体活动情况亦有影响。

4.年龄的影响 年龄不同,t1/2亦不同,特别是新生儿早产儿、老年人,临床用药应特别注意。

5.药物相互作用 某些药物合并应用时,能增加或降低其它药物的代谢或排泄,使t1/2减小或延长。

例如:双香豆素甲苯磺丁脲合并服用,可使用甲苯磺丁脲的t1/2从4.9h延长到17.5h,血药浓度增加,使血糖明显下降。

保泰松、丙磺舒苯海拉明等与其它药物同时用时,可促进自身在体内的代谢使其t1/2缩短。例如强力霉素t1/2这12—16h,若与苯巴比妥合并服用,可使其t1/2大大缩短。

6.疾病的影响与生理因素的影响。  

临床用药指导作用

近年来,在药物作用的研究中,广泛开展了药物动力学的研究,即利用数学模型和公式,对于药物的吸收、分布、转化与消除等过程进行了定量研究。在抗生素的临床前期药理研究中也越来越多的采用药物动力学原理,为抗生素给药方案的制定和合理应用提供参考数据,使抗生素的应用提高到新水平。因此,药物动力学已成为临床工作者日益关心的课题。

根据药物动力学的原则,可以用数字来描述药物的体内过程。从血药浓度通过计算可参得到更多信息,使我们对药物的药理特性有更详尽的了解,并可以进行定量比较,有助于制订合理的给药方案,根据机体情况调整给药方案,预测毒性的发生等。但也应看到,由于人体的复杂性,无论通过如何细致复杂的计算方法,药物动力学研究只能得出一个大致的估计;在此基础上如能辅以细致的临床观察和其他测试方法,则可使些项研究更好地为临床服务,最大限度地发挥药物治疗效果,并促进合理用药。

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