匿名
未登录
创建账户
登录
医学百科
搜索
查看“生物化学与分子生物学/DNA的损伤”的源代码
来自医学百科
名字空间
页面
讨论
更多
更多
语言
页面选项
Read
查看源代码
历史
←
生物化学与分子生物学/DNA的损伤
因为以下原因,您没有权限编辑本页:
您所请求的操作仅限于该用户组的用户使用:
用户
您可以查看和复制此页面的源代码。
{{Hierarchy header}} '''(一)[[DNA]]损伤的原因''' 1.DNA[[分子]]的自发性损伤 (1)DNA复制中的错误 以DNA为模板按[[碱基配对]]进行DNA复制是一个严格而精确的事件,但也不是完全不发生错误的。碱基配对的错误频率约为10-1-10-2,在DNA[[复制酶]]的作用下[[碱基]]错误配对频率降到约10-5-10-6,复制过程中如有错误的[[核苷酸]]参入,DNA[[聚合酶]]还会暂停催化作用,以其3′-5′外切[[核酸酶]]的活性切除错误接上的核苷酸,然后再继续正确的复制,这种校正作用广泛存在于[[原核]]和真核的DNA聚合酶中,可以说是对DNA复制错误的修复形式,从而保证了复制的准确性。但校正后的错配率仍约在10-10左右,即每复制1010个核苷酸大概会有一个碱基的错误。 (2)DNA的自发性化学变化 生物体内DNA分子可以由于各种原因发生变化,至少有以下类型: a.碱基的异构互变 DNA中的4种碱基各自的[[异构体]]间都可以自发地相互变化(例如[[烯醇]]式与酮式碱基间的互变),这种变化就会使碱基配对间的氢键改变,可使[[腺嘌呤]]能配上[[胞嘧啶]]、[[胸腺嘧啶]]能配上[[鸟嘌呤]]等,如果这些配对发生在DNA复制时,就会造成[[子代]]DNA序列与[[亲代]]DNA不同的错误性损伤,如图16-18所示。 {{图片|granl3zh.jpg|腺嘌呤的稀有互变异体与胞嘧啶}} 图16-18 腺嘌呤的稀有互变异体与胞嘧啶 (a),或胸腺嘧啶的稀有[[互变异构体]]与鸟嘌呤 (b)的氢链形成导致下一世代中G-C配对取代A-T配对 b.碱基的[[脱氨]]基作用 碱基的环外氨基有时会自发脱落,从而胞嘧啶会变成[[尿嘧啶]]、腺嘌呤会变成[[次黄嘌呤]](H)、鸟嘌呤会变成[[黄嘌呤]](X)等,遇到复制时,U与A配对、H和X都与C配对就会导致子代DNA序列的错误变化。胞嘧啶自发脱氨基的频率约为每个[[细胞]]每天190个。 c.[[脱嘌呤]]与脱[[嘧啶]] 自发的水解可使嘌呤和嘧啶从DNA链的[[核糖]][[磷酸]]骨架[[上脱]]落下来。一个哺乳类细胞在37℃条件下,20h内DNA链上自发脱落的嘌呤约1000个、嘧啶约500个:估计一个长寿命不复制繁殖的哺乳类细胞(如神经细胞)在整个生活期间自发脱嘌呤数约为108,约占细胞DNA中总嘌呤数的3%。 d.碱基修饰与链断裂 [[细胞呼吸]]的副产物O2、H2O2等会造成DNA损伤,能产生胸腺嘧啶乙二醇、羟甲基尿嘧啶等碱基修饰物,还可能引起DNA[[单链]]断裂等损伤,每个哺乳类细胞每天DNA单链断裂发生的频率约为5万次。此外,体内还可以发生DNA的[[甲基化]],结构的其他变化等,这些损伤的积累可能导致老化。 由此可见,如果细胞不具备高效率的修复系统,[[生物]]的[[突变率]]将大大提高。 2.[[物理因素]]引起的DNA损伤 [[射线]]引起的DNA损伤是最引人注意的。 {{图片|granl8t0.jpg|[[胸腺嘧啶二聚体]]的形成}} 图16-19 胸腺嘧啶二聚体的形成 (1)[[紫外线]]引起的DNA损伤 DNA分子损伤最早就是从研究紫外线的效应开始的。当DNA受到最易被其吸收波长(~260nm)的紫外线照射时,主要是使同一条DNA链上相邻的嘧啶以[[共价键]]连成[[二聚体]],相邻的两个T、或两个C、或C与T间都可以环[[丁基]]环(cyclobutane ring)连成二聚体,其中最容易形成的是TT二聚体,如图16-19所示。 人[[皮肤]]因受紫外线照射而形成二聚体的频率可达每小时5×104/细胞,但只局限在皮肤中,因为紫外线不能穿透皮肤。但[[微生物]]受紫外线照射后,就会影响其生存。紫外线照射还能引起DNA链断裂等损伤。 (2)[[电离辐射]]引起的DNA损伤 电离辐射损伤DNA有直接和间接的效应,直接效应是DNA直接吸收射线能量而遭损伤,间接效应是指DNA周围其他分子(主要是水分子)吸收射线能量产生具有很高反应活性的[[自由基]]进而损伤DNA。电离辐射可导致DNA分子的多种变化: a.碱基变化 主要是由OH-自由基引起,包括DNA链上的碱基氧化修饰、[[过氧化物]]的形成、碱基环的破坏和脱落等。一般嘧啶比嘌呤更敏感。 b.脱氧核糖变化 脱氧核糖上的每个碳原子和[[羟基]]上的氢都能与OH-反应,导致脱氧核糖分解,最后会引起DNA链断裂。 c.DNA链断裂 这是电离辐射引起的严重损伤事件,断链数随照射剂量而增加。射线的直接和间接作用都可能使脱氧核糖破坏或[[磷酸二酯键]]断开而致DNA链断裂。DNA双链中一条链断裂称单链断裂(single strand broken),DNA双链在同一处或相近处断裂称为双链断裂(doublestrand broken)。虽然单链断裂发生频率为双链断裂的10-20倍,但还比较容易修复;对[[单倍体]]细胞来说(如[[细菌]])一次双链断裂就是致死事件。 d.交联 包括DNA链交联和DNA-[[蛋白质]]交联。同一条DNA链上或两条DNA链上的碱基间可以共价键结合,DNA与蛋白质之间也会以共价键相连,[[组蛋白]]、[[染色质]]中的非组蛋白、调控[[蛋白]]、与复制和[[转录]]有关的酶都会与DNA共价键连接。这些交联是细胞受电离辐射后在[[显微镜]]下看到的[[染色体畸变]]的分子基础,会影响细胞的功能和DNA复制。 3.[[化学]]因素引起的DNA损伤 化学因素对DNA损伤的认识最早来自对化学武器杀伤力的研究,以后对[[癌症]][[化疗]]、化学致癌作用的研究使人们更重视[[突变]]剂或致癌剂对DNA的作用。 (1)[[烷化剂]]对DNA的损伤 烷化剂是一类亲电子的[[化合物]],很容易与生物体中大分子的亲核[[位点]]起反应。烷化剂的作用可使DNA发生各种类型的损伤: a.碱基烷基化。烷化剂很容易将烷基加到DNA链中嘌呤或嘧啶的N或O上,其中鸟嘌呤的N7和腺嘌呤的N3最容易受攻击,烷基化的嘌呤碱基配对会发生变化,例如鸟嘌呤N7被烷化后就不再与胞嘧啶配对,而改与胸腺嘧啶配对,结果会使G-C转变成A-T。 b.碱基脱落。烷化鸟嘌呤的[[糖苷键]]不稳定,容易脱落形成DNA上无碱基的位点,复制时可以插入任何核苷酸,造成序列的改变。 c.断链。DNA链的磷酸二酯键上的氧也容易被烷化,结果形成不稳定的磷酸三酯键,易在糖与磷酸间发生水解,使DNA链断裂。 d.交联。烷化剂有两类,一类是单功能基烷化剂,如甲基甲烷碘酸,只能使一个位点烷基化;另一类是以双功能基烷化剂,化学武器如[[氮芥]]、硫芥等,一些[[抗癌药物]]如[[环磷酰胺]]、[[苯丁酸氮芥]]、[[丝裂霉素]]等,某些致癌物如二乙基亚硝胺等均属此类,其两个功能基可同时使两处烷基化,结果就能造成DNA链内、DNA链间,以及DNA与蛋白质间的交联。 {{图片|granlbuy.jpg|氮芥引起DNA分子两条链在鸟嘌呤上的交联}} 图16-20 氮芥引起DNA分子两条链在鸟嘌呤上的交联 (a)交联附近的总图;(b)交联部分结构图 (2)碱基类似物、修饰剂对DNA的损伤 人工可以合成一些碱基类似物用作促突变剂或抗癌药物,如5-[[溴尿嘧啶]](5-BU)、[[5-氟尿嘧啶]](5-[[FU]])、2-氨基腺嘌呤(2-AP)等。由于其结构与正常的碱基相似,进入细胞能替代正常的碱基参入到DNA链中而干扰DNA复制合成,例如5-BU结构与胸腺嘧啶十分相近,在酮式结构时与A配对,却又更容易成为烯醇式结构与G配对,在DNA复制时导致A-T转换为G-C。 还有一些人工合成或环境中存在的化学物质能专一修饰DNA链上的碱基或通过影响DNA复制而改变碱基序列,例如亚硝酸盐能使C脱氨变成U,经过复制就可使DNA上的G桟变成A桾对;羟胺能使T变成C,结果是A桾改成C桮对;[[黄曲霉]]素B也能专一攻击DNA上的碱基导致序列的变化,这些都是[[诱发突变]]的化学物质或致癌剂。 '''(二)DNA损伤的后果''' 上述损伤会最终导致DNA分子结构的变化,这种DNA分子水平上的突变(mutation)是整体遗传突变的基础。 归纳DNA损伤后分子最终的改变,有以下几种类型: 1.点突变(point mutation) 指DNA上单一碱基的[[变异]]。嘌呤替代嘌呤(A与G之间的相互替代)、嘧啶替代嘧啶(C与T之间的替代)称为转换(transition);嘌呤变嘧啶或嘧啶变嘌呤则称为[[颠换]](transvertion)。 2.缺失(deletion) 指DNA链上一个或一段核苷酸的消失。 3.插入(insertion) 指一个或一段核苷酸插入到DNA链中。在为蛋白质编码的序列中如缺失及插入的核苷酸数不是3的整倍数,则发生[[读框]]移动(reading frame shift),使其后所译读的[[氨基酸]]序列全部混乱,称为[[移码突变]](frameshift mutaion)。 4.倒位或转位(transposition) 指DNA链[[重组]]使其中一段核苷酸链方向倒置、或从一处迁移到另一处。 5.双链断裂 已如前述,对单倍体细胞一个双链断裂就是致死性事件。 突变或[[诱变]]对生物可能产生4种后果:①致死性;②丧失某些功能;③改变[[基因型]](genotype)而不改变表现型(phenotype);④发生了有利于[[物种]]生存的结果,使生物进化。 {{Hierarchy footer}} {{生物化学与分子生物学图书专题}}
该页面使用的模板:
模板:Hierarchy footer
(
查看源代码
)
模板:Hierarchy header
(
查看源代码
)
模板:图片
(
查看源代码
)
模板:生物化学与分子生物学图书专题
(
查看源代码
)
返回至
生物化学与分子生物学/DNA的损伤
。
导航
导航
最近更改
随机页面
Wiki工具
Wiki工具
特殊页面
页面工具
页面工具
用户页面工具
更多
链入页面
相关更改
页面信息
页面日志