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盐酸吉西他滨
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[[通用名]]:[[盐酸吉西他滨]] gemcitabine hydrochloride 药物类别:抗代谢药 分子式成分:2-脱氧-2,2-[[盐酸]]二氟[[脱氧胞苷]](β-[[异构体]]) ==药理毒理== 本品是[[细胞周期]]特异性抗代谢类药物,主要作用于DNA合成期的[[肿瘤细胞]],即S期[[细胞]],在一定条件下,可以阻止G1期向S期的进展;它对各种培养的人及鼠[[肿瘤]]有明显的[[细胞毒]]活性,其抗癌活性与[[抗药]]的方式有关,如每天给药会导致动物死亡,而抗癌活性很少,当每3~4d给1次药,在非[[致死量]]时,对鼠的多种肿瘤均有很好的抗癌活性。[[吉西他滨]]作为一种[[前药]]在细胞内是[[脱氧胸苷激酶]][[磷酸]]化的良好[[底物]],在酶的作用下转化成下列[[代谢物]]:吉西他滨一[[磷酸盐]](dFdCMP)、吉西他滨[[二磷酸]]盐(dFdCDP)和吉西他滨三磷酸盐(dFdCTP)其中dFdCDP和dFdCTP为活性产物。dFdCDP抑制[[核糖核苷酸]][[还原酶]],从而减少了DNA合成的修复所需的[[脱氧核苷]]酸的量(尤其是dCTP),低水平的dCTP逆转了脱氧苷[[激酶]]正常的负反馈抑制,导致dFdCTP更多的积聚。同时dFdCDP抑制了dCTP诱导的脱氧胞氨酶对dFdCMP的[[脱氨作用]],且dFdCTP直接抑制脱氧胞苷脱酶,从而使更多的dFdCMP转化[[成活]]性代谢物dFdCMP的脱氨作用,且dFdCTP直接抑制脱氧胞苷[[脱氨酶]],从而使更多的dFdCMP转化成活性代谢物dFdCDP,dFd-CTP而dFdCTP则与dCTP竞争结合进入DNA链,插入至DNA链中脱氧胞苷的[[位点]],并允许鸟苷与其配对,吉西他滨[[分子]]就被此鸟苷“掩蔽”使其免受[[核糖核酸]]外切酶的移除修复,然后DNA链合成停止,进而DNA断裂、[[细胞死亡]]。 ==临床评价== [[非小细胞肺癌]]的[[罹患率]]约占全部[[肺癌]]的75%~80%,采用本品单一药物或合并其他药物治疗无法手术的非小细胞肺癌时,整体反应率为14%~58%,如果单独使用本品,约18%~26%的患者会呈现客观的疗效反应,反应期为3.3~12.7月,存活期中数为6.2~12.3月;本品并用[[顺铂]]的疗效更好,反应率为26%~54%,存活期中数为10.4~15.4月,某些研究治疗1年后仍有35%~61%的患者存活,非小细胞肺癌的主要[[疾病]][[症状]]如[[咳嗽]]、[[吐血]]、肋膜积水,改善率为22%~89%。此外,由第一军医大学[[南方医院]]、上海医科大学肿瘤医院、[[北京协和医院]]等5家医院组成的临床研究协作组,对本品治疗非小细胞肺癌的疗效及[[毒性]]进行验证,共入选69例非小细胞肺癌患者,分为本品单药治疗组(21例)与本品全并顺铂治疗组(48例),研究结果表明:西吉他滨单药治疗组中19例能评价疗效,6例获PR(31.5%),总缓解率31.5%,中位存活期为4.4月。本组病例[[不良反应]]轻微,仅5%患者发生Ⅲ度的[[白细胞]]下降及恶性[[呕吐]]。对照组中41例可评价疗效,23例获PR(56.1%),总缓解率56.1%中位存活期8.8月,主要不良反应为[[骨髓抑制]]和恶性呕吐,约1/3患者分别Ⅲ~Ⅳ度的恶性呕吐和骨髓抑制。据国外报道,除非[[小细胞]]肺癌之外,吉西他滨还对[[胰腺癌]]呈现客观的疗效。在一项与胰腺癌相关的研究中,以临床效益反应作为主要的疗效指标。当患者持续4周以上出现1种以上的临床改善(疼痛程度降低一半以上、[[止痛剂]]使用减少一半以上,日常生活能力与[[体重增加]])且其他项目都没有再恶化时,即被认为具备临床效益反应。该研究以吉西他滨(G组)或[[氟尿嘧啶]](F组)做为第一线治疗,两组各63例。符合上述标准之临床效益反应者,G组有14例(22%),F组有3例(5%)。中数存活期G组为6个月,F组为4个月。1年以后,G组有18%的患者存活,F组只有2%的患者存活。 ==[[药动学]]== 本品在静注后,很快分布到体内各组织,输注时间越长,分布体积就越广、越深入,半衰期也就越长。在短时间的输注下,本品的t1/2约为32~94min;在结束输注5min内,本品的[[血浆]]峰浓度为3.2~45.5μg/ml;本品仅有少数与[[蛋白质]]结合,能被[[胞苷]][[脱氨]]酸在[[肝脏]]、肾、[[血液]]和其他组织中快速、完全的[[代谢]],只有不到10%的原药与代谢物从尿中[[排泄]];它的总清除率为29.2~92.2L/(h.m2)与性别、年龄有关(个体差异为52.2%)。 适 应 症:局部[[晚期]]或已转移的非小细胞肺癌、胰腺癌、[[膀胱癌]]、[[乳腺癌]]及其他实体肿瘤。 ==不良反应== ①血液系统:有骨髓抑制作用,可出现[[贫血]]、白细胞降低和[[血小板减少]]。 [[血管]]:与周围性[[血管炎]]和[[坏疽]]相关的[[临床表现]]报告极少。 ②[[胃肠道]];约1/3的患者出现[[恶心]]和呕吐反应,20%的患者需要药物治疗,且容易用抗呕吐药物控制。有[[腹泻]]和粘膜炎样[[口腔]]毒性的报告。 ③[[肾脏]]:约1/2的患者出现轻度[[蛋白尿]]和[[血尿]],有部分病例出现不明原因的[[肾衰]],未观察到累积性的肾脏毒性。 肝脏:可观察到[[肝功能]]指标的变化,包括[[谷草转氨酶]]、[[谷丙转氨酶]]、γ-[[谷氨酰胺转肽酶]]和[[碱性磷酸酶]]的升高,而[[胆红素]]水平变化少有报告。[[肝功能异常]]十分常见,但往往为轻度和一过性的,极少数需终止[[化疗]]。尽管如此,肝功能受损比如应谨慎使用吉西他滨。 肺:用药数小时内病人可能会发生[[呼吸困难]]。这种呼吸困难常常持续短暂、症状轻,很少要减少用药剂量,大多无需特殊治疗即可消失,发病机制不清。在使用吉西他滨治疗期间,有发生[[肺水肿]]、[[间质性肺炎]]和不明原因的[[成人呼吸窘迫综合症]]的病例报告,一旦发生,应停止使用,早期采用支持治疗措施可能有助于缓解病情。 [[心脏]]:有[[低血压]]的病例报告。有的研究报告有心肌梗塞、[[充血性心力衰竭]]及[[心律失常]],特别是室上性心律失常。[[水肿]]/周围性水肿报告十分常见。 ④过敏:约25%的患者出现皮诊,10%的患者出现[[瘙痒]],少于1%患者可发生[[支气管痉挛]]。 若已知患者对吉西他滨过敏则不应再给药 ⑤其他:约20%的患者有类似于[[流感]]的表现;水肿/周围性水肿的发生率约30%;[[脱发]]、[[嗜睡]]、腹泻、口腔毒性及[[便秘]]发生率则分别为13%,10%,8%,7%和6%。 ==用法用量== ①成人使用本品推荐剂量为1000mg/m2,[[静脉滴注]]30min,1次/周,连续3周,随后休息1周,每4周重复1次,依据患者的[[毒性反应]]相应减少剂量。 ②65岁以上的高龄患者耐受未见变化,不需要调整剂量。 ==注意事项== ①对本药过敏的患者禁用。 ②孕妇及[[哺乳期]]妇女避免使用。 ③肝、肾功能损害的患者应慎用。 ④与其他抗癌药[[配伍]]进行联合或者序贯化疗时,应考虑对骨髓抑制作用的蓄积。 ⑤滴注药物时间的延长和增加用药频率可增大药物的毒性,需密切观察,包括实验室的监测。 ⑥本品可引起轻度困倦,患者在用药期间应禁止驾驶和操纵机器。 规格与价格:1g/支;1606元/支 生产单位:江苏豪森药业 [[分类:药理学]][[分类:抗肿瘤药]]
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盐酸吉西他滨
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