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临床生物化学/肌酸激酶(CK)及其同工酶
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{{Hierarchy header}} [[肌酸激酶]]([[CK]])[[催化]]下列反应: {{图片|gopjmg9s.jpg|}} 以前临床常习惯将此酶称为肌酸磷酸激酶([[CPK]]),此名称不确切,目前国外已摒弃不用。此反应逆向反应速度约为正向反应速度6倍,与大多数[[激酶]]一样,[[Mg]]<sup>2+</sup>为它的辅基,需双硫键维持酶的分子结构。测定[[酶活性]]时必须加入[[巯基]][[化合物]],[[N-乙酰半胱氨酸]](NAC)是目前最常用的[[激活剂]]。 CK作用生成的[[磷酸肌酸]]含[[高能磷酸键]],是[[肌肉]]收缩时能量的直接来源,在3种[[肌组织]]和脑组织中含量最高。 CK是由两种不同[[亚基]](M和B)组成的[[二聚体]],这样正常人体组织常含3种[[同工酶]],按电泳速率快慢顺序分别为:CK-BB(CK<sub>1</sub>),CK-MB(CK<sub>2</sub>)和CK-MM(CK<sub>3</sub>)。 除[[细胞质]]外,在心肌、[[骨骼肌]]和脑等组织细胞的[[线粒体]]内还存在另一种结构不同的CK,它也是二聚体,常简写为CK-MiMi,电泳时速度最慢,故命名为CK<sub>4</sub>。 【组织分布】 CK主要存在于骨骼肌、[[心肌]]、脑组织中,此外还存在于一些含[[平滑肌]]的器官如[[胃肠道]],子宫内。而在肝、[[红细胞]]中含量极微或者没有。 骨骼肌无论在每克组织含量(328U/G湿重)还是绝对含量上都大大超过其它组织和器官。其中主要为CK-MM,不含CK-BB,仅有少量CK-MB(<3%)。心肌中CK虽只有骨骼肌的1/10(313U/G湿重),但CK-MB占CK总量的14%-42%,这在人体中是绝无仅有的。脑组织以及其中含平滑肌器官中的CK则几乎全部是CK-BB,它同时也是人[[胚胎]]中CK的主要存在形式。 【[[生理]][[变异]]】 年龄、性别和种族对CK含量都有一定影响。 [[新生儿]]CK常为正常成年人的2-3倍。可能与[[分娩]]时骨骼肌损伤和[[缺氧]]有关,过6-10周可逐步下降接近成年人值。 CK含量和肌肉运动密切相关,其量和人体肌肉总量有关,男性参考值高于女性可能与这点有联系。国外调查,白种男性CK均值只为黑种人的66%,可能与种族有关,但也不排除两个人种之间体力劳动的差别。 【[[标本]]的采集、处理和贮存】 虽然红细胞中不含CK,但含有大量[[腺苷酸激酶]](AK),目前常用的测CK的酶[[偶联]]法的反应体系中含有ADP。AK催化下列反应: {{图片|gopjmj0b.jpg|}} 生成的[[ATP]]在指示酶6-[[磷酸葡萄糖脱氢酶]]作用下,可使NAD<sup>+</sup>生成NADH,340nm处吸光度升高,引起CK人为地升高。为去除AK的干扰,不少[[试剂盒]]中加入AK的[[抑制剂]]二[[腺苷]]-5-[[磷酸]](DAPP)和AMP。但也有些[[试剂]]中未加入DAPP,此时[[溶血]]标本将产生明显干扰。 除[[肝素]]外,其它常用抗凝剂都能抑制CK活性。如不能及时测定,可将[[血清]]放冰箱贮存,-20℃中可长期保存。 【参考值范围】 成年男性参考上限为180U/L(37℃),女性为130U/L(37℃)。 正常血清中用[[电泳法]]查不到CK-BB,CK-MB不超过5%,如用[[免疫]]法测CK同工酶,依方法不同结果有异,可参考有关文献。 【临床应用】 CK及其同工酶是目前世界上临床测定次数最多的酶,80年代初期统计分别达一亿次和一千万次。这是因为CK在骨骼肌、心肌和脑疾患时常明显升高,如同时测定同工酶还有助于[[疾病]]的鉴别诊断。表7-4是各种疾病时CK的变化。 此酶测定主要用于早期诊断AMI和判断[[溶栓]]治疗的疗效以及判断疾病预后,特别在无Q波型AMI,此时[[心电图]]无Q波变化,常需其它检查来协助临床医师诊断和鉴别诊断AMI。目前有些国外学者认为在诊断AMI不需要同时作许多酶,只要单测CK一项即可。这是因为: ⑴[[心肌细胞]]含有大量CK:按每克组织含酶量计算,CK超过[[天冬氨酸]][[转氨酶]]([[AST]],即[[谷草转氨酶]])和[[乳酸脱氢酶]]([[LD]])等。所以当发生AMI、心肌细胞[[坏死]]时,释放出来的CK量超过其它酶。 ⑵CK由于[[分子量]]不大,而且大量存在于[[胞质]]中,所以在各种酶中最早进入[[血液]]:一般在AMI后4-8小时就可能超过参考值上限。LD由于分子量大(约为125000),故增高明显迟于其它酶。同样线粒体中的酶,如线粒体AST在血中浓度升高明显推迟。 表7-4 总CK和CK同工酶在疾病时的变化 {| class="wikitable" | 疾病 | 总CK | CK同工酶 | |- | | 急性心肌[[梗死]](AMI) | 常用酶中CK增高最早(4-8h),24h达峰值,2-3d恢复正常,中度升高,常在3000U/L以下 | 诊断AMI“[[金标准]]”(>6%),增高稍早于总CK(?),2-3天恢复正常 |- | | [[心肌炎]]([[病毒性]],[[风湿]]性) | [[急性期]]轻度升高,可达5倍正常上限 | CK-MB可增高 |- | 增 | 心导管,[[冠状动脉造影]] | 可有中度升高 | 一般无变化 |- | | [[运动试验]]) | 可轻度升高 | CK-MB正常 |- | | 肌肉损伤([[挫伤]]、手术,[[肌注]]药物、[[癫痫]]、[[酒精]]和[[毒素]][[中毒]],过度运动) | 升高程度和损伤程度有关,严重病例可达10000U/L以上,肌注药物引起CK升高,一般不超过正常上限2倍,持续不超过一天 | 主要为CK-MM升高,CK-MB绝对值虽可升高,但百分比<6% |- | | [[肌萎缩]](Duchenne和Becker型) | 有症状患者CK可达50倍正常上限,女性[[携带者]]CK可为3-6倍正常上限,可查CK以筛选携带者 | 有些患者也可出现CK-MB升高 |- | | [[多发性肌炎]]与[[肌炎]] | CK明显增高 | 主要为CK-MM |- | 高 | [[神经]]性肌肉疾患 | CK正常 | 无变化 |- | | [[脑血管意外]]([[脑出血]],[[脑血栓]]) | 部分患者血中和CSF中CK升高 | CK-BB可增高 |- | | [[恶性肿瘤]] | | 约10%病例CK-BB升高 |- | | [[甲状腺]]功能低下 | 可高达50倍正常上限 | 主要累及CK-MM |- | | Reye[[综合征]] | 明显升高可在达70倍正常上限 | 主要为CK-MM |- | 降 | 卧床患者 | 程度不等地下降 | 主要为CK-MM |- | | [[甲状腺功能亢进]] | 程度不等地下降 | 主要为CK-MM |- | 低 | [[激素]]治疗 | 个别患者可下降 | 主要为CK-MM |- | 变 | Ⅰ型巨CK[[血症]] | | 电泳位于CK-MB和CK-MM之间可能是CK和IgA,或IgG[[复合物]] |- | 异 | Ⅱ型巨CK血症 | | 电泳位于CK-MM后面,为线粒体CK和其聚合体 |} (3)由于CK主要存在于肌肉组织中,其它脏器如肝、肾、[[血细胞]]中含量极微:在诊断AMI时,其特异性远比一般[[代谢酶]]如LD、AST等为高,特别是溶血标本对CK测定结果影响较小。 近年来国内外使用动态法测定酶活性,大大提高了CK测定的准确性和重复性,并且可以在很短时间(约5分钟)测定完毕,特别适合于急诊患者。但CK测定的局限性也很明显,由于CK大量存在于3种肌肉组织中,尤其是骨骼肌中CK含量不论按浓度含量或按全身总量计算都大大超过心肌。因此骨骼肌局部或全身疾病都很容易引起血中总CK活性升高。血CK的极度增高主要见于全身疾病。曾有一例[[横纹肌溶解症]]患者,血中CK含量高达100000U/L,而在AMI时,就是大面积梗死,血中CK含量也很少超过3000U/L。肌注某些药物也可能引起CK一过性升高,但一般不超过正常上限值的2倍,持续时间不超过1天。因此国外有些[[医院]]将CK参考值上限的2倍作为诊断AMI的判断值,以减少[[假阳性]]。尽管CK测定诊断AMI的灵敏度很高,但特异性却明显偏低,其假阳性率达15%-30%。CK在体内的半寿期明显比其它酶短,心肌组织一次梗死后,CK急剧升高并很快恢复正常(48-72小时),这样在[[亚急性]][[心肌梗死]]时CK可能正常,但其它酶如AST,特别是LD很可能居高不下。 以往对CK诊断AMI常强调下列几点:①AMI发病后8小时内查血CK不高,不应轻易除外AMI诊断,并以此结果作为基础值,和以后测定值作比较,任何怀疑AMI者应尽早抽血送检;②发病后24小时CK测定结果临床意义最大,因为此时正当CK的峰值时间,如不超过正常值上限可排除AMI诊断;③发病后48小时内应多次测CK活性,如不出现一个典型升高和下降的过程,应怀疑AMI的诊断。 近年文献指出,某些AMI患者血中CK可以不超过正常值,特别是不超过参考值上限的2倍,这些病例又多见于无Q波心肌梗死。长期以来认为CK峰值高低对AMI预后判断有一定价值。 CK-MB由于大量存在于心肌组织中,其它组织和器官中含量很少,所以CK-MB是目前诊断AMI的一个极其可靠的[[生化]]指标,特异性可达95%乃至更高。一般认为其灵敏度比CK总活性稍差,但也有文献报道,约有12.5%AMI患者总CK不高,但CK-MB超过正常。 CK-MB测定方法和试剂盒很多,同一标本不同实验室往往结果不同。从测定原理来分,可分为测酶活性与酶质量两大类方法。第一类方法先用[[物理]]、[[化学]]和免疫等各种手段将CK-MB和其它同工酶分开,然后根据酶的催化活性测CK-MB浓度,用活性单位/升(U/L)或百分比报告结果。测酶质量方法则是利用CK-MB的[[抗原性]],根据[[抗原抗体反应]]测CK-MB[[酶蛋白]]浓度,单位为μg/L。两者结果有时不一致,因为如酶变性[[失活]]但仍保留抗原性,此时用测酶活性的方法结果不高,但用测质量方法可以增高。80年代早期德国学者根据此结果认为AMI患者血中存在着[[灭活]]的CK。但最近用改进方法测CK-MB,发现两法差异不大。国内普遍使用测酶活性方法,目前较多使用电泳方法分离CK-MB。电泳法特点是准确可靠,当出现一些异常同工酶如巨CKⅠ、巨CKⅡ等,从[[电泳图谱]]上很容易发现,并可通过[[光密度计]]进行定量测定,不会将CK-BB和各种异常同工酶误认为是CK-MB而误诊。其主要缺点是灵敏度较差。 近年来国内一些单位用[[免疫抑制]]法测CK-MB,其原理为抗M[[亚单位]]的[[抗血清]]可以和CK-MM及CK-MB中的M亚单位形成[[抗原抗体复合物]],从而完全抑制M亚单位的酶活性,因为正常血清中几乎无CK-BB,故将此值乘以2可以认为大致代表CK-MB的活性。此法简单迅速,缺点是特异性差,如患者血清中还存在着CK-BB或者异常CK时,都将出现假阳性。故可作为过筛试验,如有疑问时用电泳法核实。另外此法正常值明显高于其它方法。如Sclavo公司试剂盒的正常值为18U/L,而电泳等其它方法都是<5U/L。有人认为这是因为CK-MM还可以进一步分为若干亚型,一般抗MM血清对MM<sub>3</sub>抑制较好,但对MM<sub>1</sub>抑制较差,而正常情况下血中MM亚型的存在以MM<sub>1</sub>为主,故导致正常值明显偏高。AMI第一天血中以MM<sub>3</sub>为主,但第二天以后则以MM<sub>1</sub>为主,因此使用此类方法诊断AMI和解释结果时应谨慎。 国外从80年代初建立了多种测CK-MB酶质量的方法。应用最多的是美国Hybriteeh公司的ELISA方法,正常人在5μg/L以下,此法结果和电泳法相关良好。缺点是测定时间长达半天,只适合成批标本。近两年来应用单克隆技术制备出特异性极高的只和CK-MB作用的抗血清,并已有多种试剂盒供应。最近Deerson以CK-MB≥10μg/L以及CK-MB指数≥3.0(μg/UCK×100)为AMI诊断标准。CK-MB[[单克隆抗体]]方法简单,特异性高,是目前重点发展的方法,近来有人认为此法有助于不稳定型[[心绞痛]]的诊断,可惜国内应用不多。 CK-MB的局限性在于骨骼肌损伤时也可能释放出一定量的CK-MB。虽一般认为骨骼肌含有的CK-MB在总CK中不超过5%,但也有例外。Evans报道1例[[横纹肌肉瘤]]的CK-MB高达274U/L,占总CK的28%。因此当CK-MB增高时,临床也应考虑有无非心肌来源的可能性。 骨骼肌中有大量CK,所以CK明显升高(3000U/L)大都见于肌肉疾病。此时CK测定用于鉴别肌萎缩病因,如Duchenne型和Becker型肌萎缩患者,常在临床前期血中CK就可中度和高度增加。该病是[[伴性遗传]],在75%女性Duchenne型肌萎缩携带者和50%女性Becker型肌萎缩携带者血中也可查到CK升高。此外各种原因([[病毒]],[[细菌]]和[[寄生虫]])引起的肌肉[[感染性疾病]]都能引起CK升高。但由于神经疾病引起的肌萎缩症,CK常不增高。 脑中虽含有较大量CK,[[脑血管]]意义时有大量CK释放入组织间隙,但由于[[血脑屏障]]存在,只能在部分病例中查到血中和[[脑脊液]]中CK升高,以及出现CK-BB,但阳性率不高,这妨碍了CK在这方面的临床应用。 人胚胎期主要为CK-BB,有人根据“癌胚”理论,提出CK-BB可作为[[肿瘤]][[标记物]],可惜的是阳性率不高,只占恶性肿瘤的10%左右。 {{Hierarchy footer}} {{临床生物化学图书专题}}
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