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生物化学与分子生物学/嘧啶核苷酸的合成代谢
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{{Hierarchy header}} [[嘧啶核苷酸]]合成也有两条途径:即从头合成和补救合成。本节主要论述其[[从头合成]]途径。 (一)嘧啶核苷酸的从头合成 与嘌呤合成相比,嘧啶核苷酸的从头合成较简单,[[同位素]]示踪证明,构成[[嘧啶]]环的N1、C4、C5及C6均由[[天冬氨酸]]提供,C3来源于CO2,N3来源于[[谷氨酰胺]]。(图8-7) {{图片|gra7bnmq.jpg|嘧啶环合成的原料来源}} 图8-7 嘧啶环合成的原料来源 嘧啶核苷酸的合成是先合成嘧啶环,然后再与[[磷酸核糖]]相连而成的。 1.[[尿嘧啶]][[核苷酸]](UMP)的合成,由6步反应完成:(图8-8) {{图片|gra7btur.jpg|UMP的[[生物合成]]}} 图8-8 UMP的生物合成 (1)合成氨基[[甲酰]][[磷酸]](carbamoyl phosphate):嘧啶合成的第一步是生成氨基甲酰磷酸,由氨基甲酰磷酸[[合成酶]]Ⅱ(carbamoyl phosphate synthetase Ⅱ,CPS-Ⅱ)[[催化]]CO2与谷氨酰胺的缩合生成。正如[[氨基酸]]代谢中所讨论的,氨基甲酰磷酸也是[[尿素]]合成的起始原料。但尿素合成中所需氨基甲酰磷酸是在肝[[线粒体]]中由CPS-Ⅰ催化合成,以NH3为氮源;而嘧啶合成中的氨基甲酰磷酸在胞液中由CPSⅡ催化生成,利用谷氨酰胺提供氮源。CPS-Ⅰ和CPS-Ⅱ的比较见下表8-1。 (2)合成甲酰天冬氨酸(carbamoyl aspartate):由天冬氨酸氨基甲酰[[转移酶]](aspartate transcarbamoylase,ATCase)催化天冬氨酸与氨基甲酰磷酸缩合,生成氨基甲酰天冬氨酸(carbamoyl aspartate)。此反应为嘧啶合成的[[限速步骤]]。ATCase是限速酶,受产物的[[反馈]]抑制。不消耗[[ATP]],由氨基甲酰磷酸水解供能。 表8-1 两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较 {| class="wikitable" | | 氨基甲酰磷酸合成酶Ⅰ | 氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ |- | 分布 | 线粒体现[[肝脏]]) | 胞液(所有[[细胞]]) |- | 氮源 | 氨 | 谷氨酰胺 |- | [[变构激活剂]] | N[[乙酰]]谷氨酸 | 无 |- | 反馈[[抑制剂]] | 无 | UMP(哺乳类动物) |- | 功能 | 尿素合成 | 嘧啶合成 |} (3)[[闭环]]生成二氢[[乳清酸]](dihydroortate):由二氢乳清酸酶(dihyolroorotase)催化氨基甲酰天冬氨酸[[脱水]]、[[分子]]内重排形成具有嘧啶环的二氢乳清酸。 (4)二氢乳清酸的氧化:由二氢乳清酸[[还原酶]](dihydroorotate dehyolrogenase)催化,二氢乳清酸氧化生成乳清酸(orotate)。此酶需FMN和非血红素Fe2+,位于线粒体内膜的外侧面,由醌类(quinones)提供氧化能力,嘧啶合成中的其余5种酶均存在于胞液中。 (5)获得磷酸核糖:由乳清酸[[磷酸核糖转移酶]]催化乳清酸与PRPP反应,生成乳清酸核苷酸(orotidine-5′-monophosphate,OMP)。由PRPP水解供能。 (6)脱羧生成UMP:由OMP[[脱羧酶]](omp decarboxylase)催化OMP脱羧生成UMP。 Jones等研究表明,在动物体内催化上述嘧啶合成的前三个酶,即CPS-Ⅱ,天冬氨酸氨基甲酰转移酶和二氢乳清酸酶,位于[[分子量]]约210kD的同一[[多肽]]链上,是一个[[多功能酶]];因此更有利于以均匀的速度参与嘧啶核苷酸的合成。与此相类似,反应(5)和(6)的酶(乳清酸磷酸核糖转移酶和OMP脱羧酶)也位于同一条多肽链上。嘌呤核苷酸合成的反应(3)、(4)、(6),反应(7)和(8)及反应(10)和(11)也均为多功能酶。这些多功能酶的中间产物并不释放到介质中,而在连续的酶间移动,这种机制能加速多步反应的总速度,同时防止细胞中其它酶的破坏。 2.UTP和CTP的合成 三磷[[酸尿]]苷(UTP)的合成与三磷酸嘌呤核苷的合成相似。 {{图片|gra7c0kl.jpg|}} [[三磷酸胞苷]](CTP)由CTP合成酶(CTP synthetase)催化UTP加氨生成。(图8-9)动物体内,氨基由谷氨酰胺提供,在[[细菌]]则直接由NH3提供。此反应消耗1分子ATP。 {{图片|gra7bqso.jpg|由UTP合成CTP}} 图8-9 由UTP合成CTP 3.嘧啶核苷酸从头合成的调节 在细菌中,天冬氨酸氨基甲酰转移酶(ATCase)是嘧啶核苷酸从头合成的主要调节酶。在[[大肠杆菌]]中,ATCase受ATP的[[变构]]激活,而CTP为其变构抑制剂。而在许多细菌中、UTP是ATCase的主要变构抑制剂。 在[[动物细胞]]中,ATCase不是调节酶。嘧啶核苷酸合成主要由CPS-Ⅱ调控。UDP和UTP抑制其活性,而ATP和PRPP为其[[激活剂]]。第二水平的调节是OMP脱羧酶,UMP和CMP为其竞争抑制剂。(图8-10) 此外,OMP的生成受PRPP的影响。 {{图片|gra7bxex.jpg|嘧啶合成的调节网}} 图8-10 嘧啶合成的调节网 4.乳清酸尿症(Orotic aciduria) 乳清酸尿症是一种遗传性[[疾病]],主要表现为尿中排出大量乳清酸、生长迟缓和[[重度贫血]]。是由于催化嘧啶核苷酸从头合成反应(5)和(6)的双功能酶的缺陷所致。临床用尿嘧啶或[[胞嘧啶]]治疗。尿嘧啶经磷酸化可生成UMP,抑制CPSⅡ活性,从而抑制嘧啶核苷酸的从头合成。 {{Hierarchy footer}} {{生物化学与分子生物学图书专题}}
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