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生物化学与分子生物学/脂肪酸的合成
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{{Hierarchy header}} 人体内的脂肪酸大部分来源于食物,为外源性脂肪酸,在体内可通过改造加工被人体利用。同时机体还可以利用糖和[[蛋白]]转变为脂肪酸称为内源性脂肪酸,用于[[甘油三酯]]的生成,贮存能量。合成脂肪酸的主要器官是[[肝脏]]和[[哺乳期]][[乳腺]],另外[[脂肪组织]]、[[肾脏]]、[[小肠]]均可以合成脂肪酸,合成脂肪酸的直接原料是[[乙酰]]CoA,消耗[[ATP]]和NADPH,首先生成十六碳的软脂酸,经过加工生成人体各种脂肪酸,合成在[[细胞质]]中进行。 === (一)软脂酸的生成=== 脂肪酸的合成首先由乙酰CoA开始合成,产物是十六碳的[[饱和脂肪酸]]即软酯酸(palmitoleic acid)。 1.乙酰CoA的转移 乙酰CoA可由糖氧化分解或由脂肪酸、酮体和蛋白分解生成,生成乙酰CoA的反应均发生在[[线粒体]]中,而脂肪酸的合成部位是[[胞浆]],因此乙酰CoA必须由线粒体转运至胞浆。但是乙酰CoA不能自由通过线粒体膜,需要通过一个称为[[柠檬酸]][[丙酮]]酸循环(citratepyruvate cycle)来完成乙酰CoA由线粒体到胞浆的转移。首先在线粒体内,乙酰CoA与[[草酰乙酸]]经柠檬酸[[合成酶]][[催化]],缩合生成柠檬酸,再由线粒体内膜上相应载体协助进入胞液,在胞液内存在的柠檬酸[[裂解酶]](citrate lyase)可使柠檬酸裂解产生乙酰CoA及草酰乙酸。前者即可用于生成脂肪酸,后者可返回线粒体补充合成柠檬酸时的消耗。但草酰乙酸也不能自由通透线粒体内膜,故必须先经[[苹果]]酸[[脱氢酶]]催化,还原成苹果酸再经线粒体内膜上的载体转运入线粒体,经氧化后补充草酰乙酸。也可在[[苹果酸酶]]作用下,氧化脱羧生成丙酮酸,同时伴有NADPH的生成。丙酮酸可经内膜载体被转运入线粒体内,此时丙酮酸可再羧化转变为草酰乙酸。每经柠檬酸丙酮酸循环一次,可使一分子[[乙酸]]CoA由线粒体进入胞液,同时消耗两分子ATP,还为机体提供了NADPH以补充合成反应的需要(见图5-15)。 {{图片|gra3qx9r.jpg|柠檬酸-丙酮酸循环}} 图5-15 柠檬酸-丙酮酸循环 2.[[丙二酰]]CoA的生成 乙酰CoA由乙酰CoA[[羧化酶]](acetyl CoA carboxylase)催化转变成丙二酰CoA(或称丙二酸单酰CoA)反应如下: {{图片|gra3r3dn.jpg|}} 乙酰CoA羧化酶存在于胞液中,其辅基为生物素,在反应过程中起到携带和转移羧基的作用。该反应机理类似于其他依赖[[生物素]]的羧化反应,如催化丙酮酸羧化成为草酰乙酸的反应等。 {{图片|gra3rbas.jpg|[[原核生物]]脂肪酸[[合成酶复合物]]生成软脂酸(16:0)}} 图5-16 原核生物脂肪酸合成酶复合物生成软脂酸(16:0) 由乙酰CoA羧化酶催化的反应为脂肪酸合成过程中的[[限速步骤]]。此酶为一[[别构酶]],在[[变构]]效应剂的作用下,其无活性的单体与有活性的[[多聚体]](由10?0个单体呈线状排列)之间可以互变。柠檬酸与异柠檬酸可促进单体聚合成多聚体,增强[[酶活性]],而长链脂[[肪酸]]可加速解聚,从而抑制该酶活性。乙酰CoA羧化酶还可通过依赖于cAMP的[[磷酸]]化及去磷酸化修饰来调节酶活性。此酶经磷酸化后活性丧失,如[[胰高血糖素]]及[[肾上腺素]]等能促进这种磷酸化作用,从而抑制脂肪酸合成;而[[胰岛素]]则能促进酶的去磷酸化作用,故可增强乙酰CoA羧化酶活性,加速脂肪酸合成。 同时乙酰CoA羧化酶也是[[诱导酶]],长期高[[糖低]]脂饮食能诱导此酶生成,促进脂肪酸合成;反之,高脂低糖饮食能抑制此酶合成,降低脂肪酸的生成。 3.软脂酸的生成 软脂酸的合成实际上是一个重复循环的过程,由1分子乙酰CoA与7分子丙二酰CoA经转移、缩合、加氢、[[脱水]]和再加氢重复过程,每一次使碳链延长两个碳,共7次重复,最终生成含十六碳的软脂酸(图5-16)。 {{图片|gra3r0ul.jpg|}} 在原核生物(如[[大肠杆菌]]中)催化此反应的酶是一个由7种不同功能的酶与一种[[酰基载体蛋白]](acyl carrier protein,[[ACP]])聚合成的[[复合体]]。在[[真核生物]]催化此反应是一种含有双[[亚基]]的酶,每个亚基有7个不同催化功能的结构区和一个相当于ACP的结构区,因此这是一种具有多种功能的酶。 脂肪酸合成需消耗ATP和NADPH+H+,NADPH主要来源于[[葡萄糖]]分解的磷酸[[戊糖]]途径。此外,苹果酸氧化脱羧也可产生少量NADPH。 脂肪酸合成过程不是β-氧化的逆过程,它们反应的组织,[[细胞定位]],转移载体,[[酰基]]载体,限速酶,[[激活剂]],[[抑制剂]],供氢体和受氢体以及反应[[底物]]与产物均不相同(表5-6)。 表5-6 脂肪酸合成和分解的比较 {| class="wikitable" |- | | | | 合成 | | 分解 |- | | 反应最活跃时期 | | 高糖膳食后 | | [[饥饿]] |- | | 刺激[[激素]] | | 胰岛素/胰高血糖素高比值 | | 胰岛素/胰高血糖素低比值 |- | | 主要组织定位 | | 肝脏为主 | | [[肌肉]]、肝脏 |- | | 亚细胞定位 | | 胞浆 | | 线粒体为主 |- | | 酰基载体 | | 柠檬酸(线粒体到胞浆) | | [[肉毒碱]](胞浆到线粒体) |- | | 含磷酸酰疏基乙胺的活性载体 | | 酰基载体蛋白区,CoA | | CoA |- | | [[氧化还原]][[辅因子]] | | NADPH | | NAD+,FAD |- | | 二碳[[供体]]/产物 | | 丙二酰CoA;酰基供体 | | 乙酰CoA:产物 |- | | 激活剂<br /> 抑制剂 | | 柠檬酸脂[[辅酶]]CoA(抑制乙酰CoA羧化酶) | | 丙二酰CoA(抑制肉毒碱[[酰基转移酶]]) |- | | 反应产物 | | 软脂酸 | | [[乙酰辅酶]]A |} === (二)其它脂肪酸的生成=== 人体内不仅有软脂酸,还有碳链长短不等的其它脂肪酸,也有各种[[不饱和脂肪酸]],除营养[[必需脂肪酸]]依赖食物供应外,其它脂肪酸均可由软脂酸在细胞内加工改造而成。 1.碳链的延长和缩短 脂肪酸碳链的缩短在线粒体中经β-氧化完成,经过一次β-氧化循环就可以减少两个碳原子。 脂肪酸碳链的延长可在滑面[[内质网]]和线粒体中经脂肪酸延长酶体系催化完成。 在内质网,软脂酸延长是以丙二酰CoA为二碳单位的供体,由NADPH+H+供氢,亦经缩合脱羧、还原等过程延长碳链,与胞液中脂肪酸合成过程基本相同。但催化反应的酶体系不同,其脂肪酰基不是以ACP为载体,而是与[[辅酶A]]相连参加反应。除脑组织外一般以合成[[硬脂酸]](18C)为主,脑组织因含其他酶,故可延长至24碳的脂肪酸,供脑中[[脂类]][[代谢]]需要。 在线粒体,软脂酸经线粒体脂肪酸延长酶体系作用,与乙酰CoA缩合逐步延长碳链,其过程与脂肪酸β氧化逆行反应相似,仅烯[[脂酰]]CoA[[还原酶]]的辅酶为NADPH+H+与β氧化过程不同。通过此种方式一般可延长脂肪酸碳链至24或26碳,但以硬脂酸最多。 2.脂肪酸脱[[饱和]] 人和动物组织含有的不饱和脂肪酸主要为软[[油酸]](16:1△9)、油酸(18:1△9)、[[亚油酸]](18:2△9,12)、[[亚麻酸]](18:3△9,12,15)、[[花生四烯酸]](20:4△5,8,11,14)等。其中最普通的[[单不饱和脂肪]]酸棗软油酸和油酸可由相应的脂肪酸活化后经[[去饱和酶]](acylCoAdesaturase)催化脱氢生成。这类酶存在于滑面内质网,属混合功能[[氧化酶]](见肝脏代谢章)。因该酶只催化在△9形成双键,而不能在C10与末端甲基之间形成双键,故亚油酸(linoleate)、亚麻酸(linolenate)及花生四烯酸(arachidonate)在体内不能合成或合成不足。但它们又是机体不可缺少的,所以必须由食物供给,因此,称之为必需脂肪酸(essential fatty acid)。植物组织含有可以在C10与末端甲基间形成双键(即ω3和ω6)的去饱和酶,能合成以上3种[[多不饱和脂肪酸]]。当食入亚油酸后,在动物体内经碳链加长及[[去饱和]]后,可生成花生四烯酸。 {{图片|gra3r8n2.jpg|}} === (三)脂肪酸合成的调节=== 乙酰CoA羧化酶催化的反应是脂肪酸合成的限速步骤,很多因素都可影响此酶活性,从而使脂肪酸合成速度改变。脂肪酸合成过程中其他酶,如脂肪酸合成酶、柠檬酸裂解酶等亦可被调节。 1.[[代谢物]]的调节 在高脂膳食后,或因饥饿导致脂肪动员加强时,细胞内软脂酰CoA增多,可[[反馈]]抑制乙酰CoA羧化酶,从而抑制体内脂肪酸合成。而进食糖类,[[糖代谢]]加强时,由糖氧化及磷酸戊糖循环提供的乙酰CoA及NADPH增多,这些合成脂肪酸的原料的增多有利于脂肪酸的合成。此外,糖氧化加强的结果,使细胞内ATP增多,进而抑制异柠檬酸脱氢酶,造成异柠檬酸及柠檬酸堆积,在线粒体内膜的相应载体协助下,由线粒体转入胞液,可以[[别构激活]]乙酰CoA羧化酶。同时本身也可裂解释放乙酰CoA,增加脂肪酸合成的原料,使脂肪酸合成增加。 2.激素的调节 胰岛素、胰高血糖素、肾上腺素及[[生长素]]等均参与对脂肪酸合成的调节。 胰岛素能诱导乙酰CoA羧化酶、脂肪酸合成酶及柠檬酸裂解酶的合成,从而促进脂肪酸的合成。此外,还可通过促进乙酰CoA羧化酶的去磷酸化而使酶活性增强,也使脂肪酸合成加速。 胰高血糖素等可通过增加cAMP,致使乙酰CoA羧化酶磷酸化而降低活性,因此抑制脂肪酸的合成。此外,胰高血糖素也抑制甘油三酯合成,从而增加长链脂酰CoA对乙酰CoA羧化酶的反馈抑制,亦使脂肪酸合成被抑制。 === (四)[[前列腺素]]、[[血栓素]]及白三烯=== 前列腺素(prostaglandin,[[PG]]),血栓素(thromboxane,TX)和白三烯(leukotrienes,LT)均由花生四烯酸衍生而来。它们在细胞内生成后,可作为[[调节物]]对几乎所有的[[细胞]]代谢发挥调节作用,而且与[[炎症]]、[[过敏反应]]和[[心血管疾病]]等[[病理]]过程有关。 [[生物]]膜上的膜[[磷脂]]含有花生四烯酸,它可被[[磷脂酶]]A2水解,释放花生四烯酸。花生四烯酸可在前列腺素内[[过氧化物]]合成酶催化下,消耗O2和还原性[[谷胱甘肽]],发生氧化和环化反应,生成前列腺素H2。前列腺素H2可进一步衍生成其它前列腺素及血栓素(见图5?7)。[[可的松]](cortisol)抑制[[磷酸酶]]A2活性,减少花生四烯酸的生成,从而抑制前列原素的合成,[[阿斯匹林]](aspirin)和[[保泰松]](phenylbutazone)抑制前列腺素内过氧化物合成酶活性使前列腺素和血栓素生成减少。 {{图片|gra3r5x3.jpg|花生四烯酸生成PG,TX和LT概况}} 图5-17 花生四烯酸生成PG,TX和LT概况 {{Hierarchy footer}} {{生物化学与分子生物学图书专题}}
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