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生物化学与分子生物学/脂肪酸的氧化分解
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{{Hierarchy header}} 脂肪酸在有充足氧供给的情况下,可氧化分解为CO2和H2O,释放大量能量,因此脂肪酸是机体主要能量来源之一。肝和[[肌肉]]是进行脂肪酸氧化最活跃的组织,其最主要的氧化形式是β-氧化。 === (一)脂肪酸的β-氧化过程=== 此过程可分为[[活化]],转移,β-氧化共三个阶段。 1.脂肪酸的活化 和[[葡萄糖]]一样,脂肪酸参加[[代谢]]前也先要活化。其活化形式是硫酯:脂肪酰CoA,[[催化]]脂肪酸活化的酶是[[脂酰]]CoA[[合成酶]](acyl CoA synthetase)。 {{图片|gra3iwky.jpg|}} 活化后生成的脂酰CoA极性增强,易溶于水;[[分子]]中有[[高能键]]、性质活泼;是酶的特异[[底物]],与酶的亲和力大,因此更容易参加反应。 脂酰CoA合成酶又称[[硫激酶]],分布在[[胞浆]]中、[[线粒体]]膜和[[内质网]]膜上。胞浆中的硫激酶催化 中短链脂肪酸活化;内质网膜上的酶活化长链脂[[肪酸]],生成脂酰CoA,然后进入内质网用于[[甘油三酯]]合成;而线粒体膜上的酶活化的长链脂酰CoA,进入线粒体进入β-氧化。 2.脂酰CoA进入线粒体:催化脂肪酸β-氧化的酶系在线粒体[[基质]]中,但长链脂酰CoA不能自由通过线粒体内膜,要进入线粒体基质就需要载体转运,这一载体就是[[肉毒碱]](carnitine),即3-羟-4-三甲[[氨基丁酸]]。 {{图片|gra3jckk.jpg|}} 长链脂肪酰CoA和肉毒碱反应,生成[[辅酶A]]和脂酰肉毒碱,脂肪[[酰基]]与肉毒碱的3[[羟基]]通过酯键相连接。 {{图片|gra3jhhh.jpg|}} 催化此反应的酶为肉毒碱脂酰[[转移酶]](carnitineacyl transferase)。线粒体内膜的内外两侧均有此酶,系[[同工酶]],分别称为肉毒碱脂酰转移酶I和肉毒碱脂酰转移酶Ⅱ。酶Ⅰ使胞浆的脂酰CoA转化为辅酶A和脂肪酰肉毒碱,后者进入线粒体内膜。位于线粒体内膜内侧的酶Ⅱ又使脂肪酰肉毒碱转化成肉毒碱和脂酰CoA,肉毒碱重新发挥其载体功能,脂酰CoA则进入线粒体基质,成为脂肪酸β-[[氧化酶]]系的底物(图5-10)。 {{图片|gra3js4c.jpg|肉毒碱参与脂酰辅酶A转入线粒体示意图}} 图5-10 肉毒碱参与脂酰辅酶A转入线粒体示意图 酶Ⅰ:位于线粒体内膜外侧的肉毒碱脂酰转移酶 酶Ⅱ:位于线粒体内膜内侧的肉毒碱脂酰转移酶 长链脂酰CoA进入线粒体的速度受到肉毒碱脂酰转移酶Ⅰ和酶Ⅱ的调节,酶Ⅰ受[[丙二酰]]CoA抑制,酶Ⅱ受[[胰岛素]]抑制。丙二酰CoA是合成脂肪酸的原料,胰岛素通过诱导[[乙酰]]CoA[[羧化酶]]的合成使丙二酰CoA浓度增加,进而抑制酶Ⅰ。可以看出胰岛素对肉毒碱脂酰转移酶Ⅰ和酶Ⅱ有间接或直接抑制作用。[[饥饿]]或禁食时胰岛素分泌减少,肉毒碱脂酰转移酶Ⅰ和酶Ⅱ活性增高,转移的长链脂肪酸进入线粒体氧化供能。 3.β-氧化的反应过程:脂酰CoA在线粒体基质中进入β氧化要经过四步反应,即脱氢、加水、再脱氢和硫解,生成一分子乙酰CoA和一个少两个碳的新的脂酰CoA。 第一步脱氢(dehydrogenation)反应由脂酰CoA[[脱氢酶]]活化,辅基为FAD,脂酰CoA在α和β碳原子上各脱去一个氢原子生成具有反式双键的α、β-烯脂肪酰辅酶A。 {{图片|gra3jeye.jpg|}} 第二步加水(hydration)反应由[[烯酰]]CoA[[水合酶]]催化,生成具有L-[[构型]]的β-羟脂酰CoA。 {{图片|gra3k2ol.jpg|}} 第三步脱氢反应是在β-羟脂肪酰CoA脱饴酶([[辅酶]]为NAD+)催化下,β-羟脂肪酰CoA脱氢生成β酮脂酰CoA。 {{图片|gra3jpjv.jpg|}} 第四步硫解(thiolysis)反应由β-酮[[硫解酶]]催化,β-酮酯酰CoA在α和β碳原子之间断链,加上一分子辅酶A生成乙酰CoA和一个少两个碳原子的脂酰CoA。 {{图片|gra3k04x.jpg|}} 上述四步反应与TCA循环中由[[琥珀酸]]经[[延胡索酸]]、[[苹果]]酸生成[[草酰乙酸]]的过程相似,只是β-氧化的第四步反应是硫解,而草酰乙酸的下一步反应是与乙酰CoA缩合生成[[柠檬酸]]。 长链脂酰CoA经上面一次循环,碳链减少两个碳原子,生成一分子乙酰CoA,多次重复上面的循环,就会逐步生成乙酰CoA。 从上述可以看出脂肪酸的β-氧化过程具有以下特点。首先要将脂肪酸活[[化生]]成脂酰CoA,这是一个耗能过程。中、短链脂肪酸不需载体可直拉进入线粒体,而长链脂酰CoA需要肉毒碱转运。β-氧化反应在线粒体内进行,因此没有线粒体的[[红细胞]]不能氧化脂肪酸供能。β-氧化过程中有FADH2和NADH+H+生成,这些氢要经[[呼吸链]]传递给氧生成水,需要氧参加,乙酰CoA的氧化也需要氧。因此,β-氧化是绝对需氧的过程。 脂肪酸β-氧化的整个过程可用下图(图5-11)表示: {{图片|gra3ir6h.jpg|脂肪酸β氧化反应过程}} 图5-11 脂肪酸β氧化反应过程 === (二)脂肪酸β-氧化的[[生理]]意义=== 脂肪酸β-氧化是体内脂肪酸分解的主要途径,脂肪酸氧化可以供应机体所需要的大量能量,以十八个碳原子的[[饱和脂肪酸]][[硬脂酸]]为例,其β-氧化的总反应为: CH3(CH2)15COSCoA+8NAD++*CoASH+8H2O——→9CH3COSCoA+8FADH2+8NADH+8H+ 8分子FADH2提供8×2=16分子[[ATP]],8分子NADH+H+提供8×3=24分子ATP,9分子乙酰CoA完全氧化提供9×12=108个分子ATP,因此一克分子硬脂酸完全氧化生成CO2和H2O,共提供148克分子ATP。硬脂酸的活化过程消耗2克分子ATP,所以一克分子硬脂酸完全氧化可净生成146克分子ATP。一克分子葡萄糖完全氧化可生成38分子ATP。三克分子葡萄糖所含碳原子数与一克分子硬脂酸相同,前者可提供114克分子ATP,后者可提供146克分子ATP。可见在碳原子数相同的情况下脂肪酸能提供更多的能量。脂肪酸氧化时释放出来的能量约有40%为机体利用合成高能[[化合物]],其余60%以热的形式释出,热效率为40%,说明人体能很有效地利用脂肪酸氧化所提供的能量。 脂肪酸β-氧化也是脂肪酸的改造过程,人体所需要的脂肪酸链的长短不同,通过β-氧化可将长链脂肪酸改造成长度适宜的脂肪酸,供机体代谢所需。 脂肪酸β-氧化过程中生成的乙酰CoA是一种十分重要的中间化合物,乙酰CoA除能进入[[三羧酸循环]]氧化供能外,还是许多重要化合物合成的原料,如酮体、[[胆固醇]]和[[类固醇]]化合物。 === (三)脂肪酸的特殊氧化形式=== 1.[[丙酸]]的氧化:人体内和膳食中含极少量的奇数碳原子脂肪酸,经过β-氧化除生成乙酰CoA外还生成一分子丙酰CoA,某些[[氨基酸]]如[[异亮氨酸]]、[[蛋氨酸]]和[[苏氨酸]]的[[分解代谢]]过程中有丙酰CoA生成,[[胆汁酸]]生成过程中亦产生丙酰CoA。丙酰CoA经过羧化反应和分子内重排,可转变生成[[琥珀酰]]CoA,可进一步氧化分解,也可经草酰乙酸异生成糖,反应过程见下图。 {{图片|gra3j71d.jpg|}} 甲基丙二酰CoA[[变位酶]]的辅酶是5′-[[脱氧腺苷]]B12(5′dAB12),[[维生素B12]]缺乏或5′-dAB12生成障碍均影响变位酶活性,使甲基丙二酰CoA堆积。结果,一方面甲基丙二酰CoA脱去辅酶A,生成[[甲基丙二酸]]引起血中甲基丙二酸含量增高(甲基丙二酸[[血症]]),并从尿中排出体外(24小时排出量大于4mg时称为[[甲基丙二酸尿症]])。另一方面又引起丙酰CoA浓度增高,可参与[[神经]][[髓鞘]][[脂类]]合成,生成异常脂肪酸(十五碳、[[十七碳]]和十九碳脂肪酸),引起神经髓鞘脱落、神经变性(临床上称为[[亚急性]]合并变性症)。 2.ω-氧化:脂肪酸的ω-氧化是在肝[[微粒体]]中进行,由加[[单氧酶]]催化的。首先是脂肪酸的ω碳原子羟化生成ω-羧脂肪酸,再经ω醛脂肪酸生成α、ω-[[二羧酸]],然后在α-端或ω-端活化,进入线粒体进入β-氧化,最后生成琥珀酰CoA。 3.α-氧化:脂肪酸在微粒体中由加单氧酶和[[脱羧酶]]催化生成α-羟脂肪酸或少一个碳原子的脂肪酸的过程称为脂肪酸的α-氧化。长链脂肪酸由加单氧酶催化、由[[抗坏血酸]]或[[四氢叶酸]]作供氢体在O2和Fe2+参与下生成α-羟脂肪酸,这是[[脑苷脂]]和[[硫脂]]的重要成分,α-羟脂肪酸继续氧化脱羧就生成奇数碳原子脂肪酸。α-氧化障碍者不能氧化[[植烷酸]](phytanic acid,3、7、11、15-四甲基[[十六烷酸]])。牛奶和动物脂肪中均有此成分,在人体内大量堆积便引起Refsum氏病。α-氧化主要在脑组织内发生,因而α-氧化障碍多引起[[神经症]]状。 4.[[不饱和脂肪酸]](unsaturated fatty acid)的氧化:人体内约有1/2以上的脂肪酸是不饱和脂肪酸,食物中也含有不饱和脂肪酸。这些不饱和脂肪酸的双键都是顺式的,它们活化后进入β-氧化时,生成3顺烯脂酰CoA,此时需要顺3反2[[异构酶]]催化使其生成2反烯脂酰CoA以便进一步反应。2反烯脂酰CoA加水后生成Dβ-羟脂酰CoA,需要β-羟脂酰CoA[[差向异构酶]]催化,使其由D构型转变成L构型,以便再进行脱氧反应(只有Lβ-羟脂酰CoA才能作为β-羟脂酰CoA脱氢酶的底物)。 不饱和脂肪酸完全氧化生成CO2和H2O时提供的ATP少于相同碳原子数的饱和脂肪酸。 === (四)酮体的生成与利用=== 酮体(acetonebodies)是脂肪酸在[[肝脏]]进行正常分解代谢所生成的特殊中间产物,包括有[[乙酰乙酸]](acetoacetic acid约占30%),β-[[羟丁酸]](βhydroxybutyric acid约占70%)和极少量的[[丙酮]](acetone)。正常人[[血液]]中酮体含量极少(约为0.8?.0mg/dl,0.22mM),这是人体利用脂肪氧化供能的正常现象。但在某些生理情况(饥饿、禁食)或[[病理]]情况下(如[[糖尿病]]),糖的来源或氧化供能障碍,脂动员增强,脂肪酸就成了人体的主要供能物质。若肝中合成酮体的量超过肝外组织利用酮体的能力,二者之间失去平衡,血中浓度就会过高,导致酮血症(acetonemia)和酮尿症(acetonuria)。乙酰乙酸和β-羟丁酸都是酸性物质,因此酮体在体内大量堆积还会引起[[酸中毒]]。 1.酮体的生成过程: 酮体是在[[肝细胞]]线粒体中生成的,其生成原料是脂肪酸β-氧化生成的乙酰CoA。首先是二分子乙酰CoA在硫解酶作用[[下脱]]去一分子辅酶A,生成[[乙酰乙酰]]CoA。 {{图片|gra3iods.jpg|}} 在3-羟-3-甲基戊二酰CoA(hydroxy methyl glutarylCoA,HMGCoA)合成酶催化下,乙酰乙酰CoA再与一分子乙酰CoA反应,生成HMGCoA,并释放出一分子辅酶。这一步反应是[[酮体生成]]的[[限速步骤]]。 {{图片|gra3j4eh.jpg|}} HMG-CoA[[裂解酶]]催化HMG-CoA生成乙酰乙酸和乙酰CoA,后者可再用于酮体的合成。 {{图片|gra3j9rk.jpg|}} 线粒体中的β-[[羟丁酸脱氢酶]]催化乙酰乙酸加氢还原(NADH+H+作供氢体),生成β-羟丁酸,此还原速度决定于线粒体中[NADH+H+]/[NAD+]的比值,少量乙栈酸可自行脱羧生成丙酮。 {{图片|gra3j1t8.jpg|}} 上述酮体生成过程实际上是一个循环过程,又称为雷宁循环(lynen cycle),两个分子乙酰CoA通过此循环生成一分子乙酰乙酸(见图5-12)。 {{图片|gra3jmgp.jpg|肝脏内酮体的生成}} 图5-12 肝脏内酮体的生成 酮体生成后迅速透过肝线粒体膜和[[细胞膜]]进入血液,转运至肝外组织利用。 2.酮体的利用过程 [[骨骼肌]]、[[心肌]]和[[肾脏]]中有琥珀酰CoA转硫酶(succinylCoa thiophorase),在琥珀酰CoA存在时,此酶催化乙酰乙酸活化生成乙酰乙酰CoA。 {{图片|gra3jxhn.jpg|}} 心肌、肾脏和脑中还有硫激酶,在有ATP和辅酶T存在时,此酶催化乙酰化酸活化成乙酰乙酰CoA。 {{图片|gra3jk02.jpg|}} 经上述两种酶催化生成的乙酰乙酰CoA在硫解酶作用下,分解成两分子乙酰CoA,乙酰CoA主要进入三羧酸循环氧化分解。 {{图片|gra3izf6.jpg|}} 丙酮除随尿排出外,有一部分直接从肺呼出,代谢上不占重要地位,肝外组织利用乙酰乙酸和β-羟丁酸的过程可用下图表示(图5-13)。 {{图片|gra3itwg.jpg|酮体利用过程}} 图5-13 酮体利用过程 肝细胞中没有琥珀酰CoA转硫酶和乙酰乙酸硫激酶,所以肝细胞不能利用酮体。 肝外组织利用酮体的量与[[动脉血]]中酮体浓度成正比,自中酮体浓度达70mg/dl时,肝外组织的利用能力达到[[饱和]]。肾酮阈亦为70mg/dl,血中酮体浓度超过此值,酮体经[[肾小球]]的滤过量超过[[肾小管]]的[[重吸收]]能力,出现酮尿症。脑组织利用酮体的能力与[[血糖]]水平有关,只有血糖水平降低时才利用酮体。 酮体的生成和利用过程可用下图表示(图5-14)。 {{图片|gra3jutr.jpg|酮体的生成和利用}} 图5-14 酮体的生成和利用 3.酮体生成的意义 (1)酮体易运输:长链脂肪酸穿过线粒体内膜需要载体肉毒碱转运,脂肪酸在血中转运需要与[[白蛋白]]结合生成脂酸白蛋白,而酮体通过线粒体内膜以及在血中转运并不需要载体。 (2)易利用:脂肪酸活化后进入β-氧化,每经4步反应才能生成一分子乙酰CoA,而乙酰乙酸活化后只需一步反应就可以生成两分子乙酰CoA,β-羟丁酸的利用只比乙酰[[乙酸]]多一步氧化反应。因此,可以把酮体看作是脂肪酸在肝脏加工生成的半成品。 (3)节省葡萄糖供脑和红[[细胞]]利用:肝外组织利用酮体会生成大量的乙酰CoA,大量乙酰CoA 抑制[[丙酮酸脱氢酶]]系活性,限制糖的利用。同时乙酰CoA还能激活丙酮酸羧化酶,促进糖异生。肝外组织利用酮体氧化供能,就减少了对葡萄糖的需求,以保证脑组织、红细胞对葡萄糖的需要。脑组织不能利用长链脂肪酸,但在饥饿时可利用酮体供能,饥饿5?周时酮体供能可多达70%。 (4)肌肉组织利用酮体,可以抑制肌肉[[蛋白质]]的分解,防止蛋白质过多消耗,其作用机理尚不清楚。 (5)酮体生成增多常见于饥饿、[[妊娠]]中毒症、糖尿病等情况下。低糖高脂饮食也可使酮体生成增多。 {{Hierarchy footer}} {{生物化学与分子生物学图书专题}}
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