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药理学/氯丙嗪
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{{Hierarchy header}} [[氯丙嗪]](chlorpromazine)又称[[冬眠灵]](wintermin)。 【[[体内过程]]】口服或注射均易吸收,但吸收速度受剂型、胃内食物的影响,如同时服用[[胆碱受体阻断药]],可显著延缓其吸收。口服氯丙嗪2~4小时[[血浆]][[药物浓度]]达峰值,[[肌注]]吸收迅速,但因刺激性强应深部注射,其生物利用度比口服大3~4倍,这与口服具有[[首过效应]]有关。吸收后,约90%与[[血浆蛋白结合]]。氯丙嗪具有高[[亲脂性]],易透过[[血脑屏障]],脑组织中分布较广,以下[[丘脑]]、[[基底神经节]]、丘脑和[[海马]]等部位浓度最高,脑内浓度可达血浆浓度的10倍。氯丙嗪主要经肝[[微粒体酶]][[代谢]]成去甲氯丙嗪、氯[[吩噻嗪]]、[[甲氧基]]化或羟化产物及[[葡萄糖醛酸]][[结合物]]。氯丙嗪及其[[代谢物]]主要经[[肾排泄]]。老年患者对氯丙嗪的代谢与[[消除速率]]减慢。不同个体口服相同剂量氯丙嗪后,血浆药物浓度相差可达10倍以上,因此,临床用药应个体化。氯丙嗪[[排泄]]缓慢,停药后2~6周,甚至6个月,尿中仍可检出,这可能是氯丙嗪脂溶性高,蓄积于[[脂肪组织]]的结果。 【药理作用及临床应用】氯丙嗪主要对DA[[受体]]有阻断作用,另外也能阻断α受体和M受体等。因此,其药理作用广泛而复杂。 DA受体存在于外周[[神经系统]]和中枢神经系统。至少有D<sub>1</sub>和D<sub>2</sub>二种亚型。D<sub>1</sub>受体与G<sub>S</sub>[[蛋白]]相[[偶联]],激动时可经G<sub>S</sub>蛋白激活[[腺苷酸环化酶]],使cAMP增加。在外周引起[[血管扩张]],[[心肌]]收缩增强。但在[[中枢神经系统]]的功能尚不清楚。D<sub>2</sub>受体在中枢神经系统见于脑内DA能[[神经通路]]。脑内DA通路有多条,其中主要的是[[黑质]]-[[纹状体]]通路、[[中脑]]-[[边缘叶]]通路和中脑-[[皮质]]通路。前者与[[锥体外系]]的运动功能有关,后两条通路与精神、情绪及行为活动有关。此外还有[[结节]]-漏斗通路,与调控[[下丘脑]]某些[[激素]]的分泌有关。D<sub>2</sub>受体与G<sub>i</sub>蛋白相偶联,激动时抑制腺苷酸环化酶,另还能开放钾通道。氯丙嗪对脑内DA受体缺乏特异的选择性,因而作用多样。 1.中枢神经系统 (1)抗精神病作用 正常人一次口服氯丙嗪100mg后,出现[[安定]]、[[镇静]]、感情淡漠和对周围事物少起反应,在安静环境中易诱导入睡。[[精神病]]患者用药后,在不引起过分镇静的情况下,可迅速控制兴奋躁动。继续用药,可使[[幻觉]]、妄想、躁狂及精神运动性兴奋逐渐消失,理智恢复,情绪安定,生活自理。氯丙嗪抗幻觉及抗妄想作用一般需连续用药6周至6个月才充分显效,且无[[耐受性]]。但连续用药后,安定及镇静作用则逐渐减弱,出现耐受性。 临床上主要应用氯丙嗪治疗各型[[精神分裂症]],对急性患者疗效较好,但无根治作用,必须长期服用以维持疗效,减少复发。此外,也可用于治疗[[躁狂症]]及其他精神病伴有的兴奋、紧张及妄想等[[症状]]。 氯丙嗪抗精神病的作用机制未定。早年发现吩噻嗪类可提高动物脑内DA的主要代谢产物高[[香草酸]](HVA)的生成率。这意味着DA的更新增加,因而推测这是由于吩噻嗪类阻断了脑内DA受体,[[代偿]]性地加速了[[突触前膜]]中DA的合成与代谢的结果。还发现吩噻嗪类增加DA的更新率与其作用强度相平行。后又发现,吩噻嗪类可抑制脑内腺苷酸[[环化酶]]活性。对该酶的抑制程度又与它们的临床疗效相一致。此外,以放射[[配体]]结合分析法又发现吩噻嗪类可与<sup>3</sup>H-[[氟哌啶醇]]及<sup>3</sup>H-DA竞争脑内特异性结合部位(DA受),而竞争力的强弱与吩噻嗪类抗精神病作用强度相平行。目前认为精神分裂症的临床症状是由于脑内DA功能过强所致,且脑内D<sub>2</sub>受体密度已特异性地增高。吩噻嗪类是D<sub>2</sub>受体的强大[[拮抗剂]]。因此认为吩噻嗪类抗精神病的作用是通过阻断中脑-边缘叶及中脑-皮质通路中的D<sub>2</sub>受体而发生的。 (2)镇吐作用 氯丙嗪有强大镇吐作用,可对抗[[去水吗啡]]的催吐作用,大剂量则直接抑制[[呕吐中枢]]。去水吗啡对[[延脑]][[第四脑室]]底部极后区的催吐[[化学]]感[[受区]](chemoreceptor trigger zone,CTZ)的D<sub>2</sub>受体有强大的激动作用,可见氯丙嗪的镇吐作用是阻断CTZ的D<sub>2</sub>受体所致。但氯丙嗪对刺激[[前庭]]引起的[[呕吐]]无效。对顽固性[[呃逆]]有效。临床用于治疗多种[[疾病]]引起的呕吐,如[[癌症]],[[放射病]]及某些药物引起的呕吐。 (3)对[[体温]]调节的影响 氯丙嗪抑制下丘脑体温调节中枢,使体温调节失灵,因而机体体温随环境温度变化而升降。在[[低温]]环境中体温降低;而在高温环境则体温升高。氯丙嗪不仅降低[[发热]]体温,而且也能略降[[正常体温]]。临床上以[[物理]]降温配合氯丙嗪用于低温[[麻醉]]。如合用某些中枢抑制药,可使患者处于深睡,体温、代谢及组织耗氧量均降低的状态,称为人工[[冬眠]][[疗法]]。可用作严重[[感染]],[[中毒]]性[[高热]]及[[甲状腺危象]]等[[病症]]的辅助治疗。 (4)加强中枢抑制药的作用 氯丙嗪可加强[[麻醉药]]、镇静[[催眠药]]、[[镇痛药]]及[[乙醇]]的作用。上述药物与氯丙嗪合用时,应适当减量,以免加深对中枢神经系统的抑制。 (5)对锥体外系的影响 氯丙嗪阻断黑质-纹状体通路的D<sub>2</sub>受体,导致[[胆碱能神经]]功能占优势。因而在长期大量应用时可出现[[锥体外系反应]]。 2.[[植物神经]]系统 氯丙嗪具有明显的α受体阻断作用,可翻转[[肾上腺素]]的升压效应,同时还能抑制[[血管]]运动中枢,并有直接[[舒张]]血管平滑肌的作用,因而[[扩张血管]]、降低[[血压]]。但反复用药降压作用减弱,故不适于[[高血压病]]的治疗。氯丙嗪尚可阻断M[[胆碱受体]],但作用弱,无治疗意义。 3.[[内分泌系统]] 结节-漏斗处DA通路的主要功能是调控下丘脑某些激素的分泌。氯丙嗪可阻断该通路的D<sub>2</sub>受体,减少下丘脑释放[[催乳素]][[抑制因子]],因而使催乳素分泌增加,引起[[乳房]]肿大及泌乳。[[乳腺癌]]患者禁用氯丙嗪。此外能抑制促性腺释放激素的分泌,使[[卵泡刺激素]]和[[黄体生成素]]释放减少,引起[[排卵]]延迟;以及抑制[[促皮质激素]]和[[生长激素]]的分泌。后一作用可试用于治疗[[巨人症]]。 【[[不良反应]]】氯丙嗪[[安全范围]]大,但长期大量应用,不良反应较多。 1.一般不良反应 有[[嗜睡]]、[[无力]]、[[视力模糊]]、[[鼻塞]]、[[心动过速]]、[[口干]]、[[便秘]]等中枢[[神经]]及植物神经系统的[[副作用]]。长期应用可致乳房肿大、[[闭经]]及生长减慢等。氯丙嗪局部刺激性较强,不应作皮上注射。[[静脉注射]]可引起[[血栓性静脉炎]],应以[[生理盐水]]或[[葡萄糖]]溶液稀释后缓慢注射。[[静注]]或肌注后,可出现[[体位性低血压]],应嘱患者卧床1~2小时后方可缓慢起立。 2.锥体外系反应 是长期大量应用氯丙嗪治疗精神分裂症时最常见的副作用,其发生率与药物剂量、疗程和个体因素有关。其表现为:①帕金森[[综合征]],出现肌张力增高、面容呆板(面具脸)、动作迟缓、[[肌肉]]震颤、[[流涎]]等;②急性[[肌张力障碍]]多出现于用药后1~5天,由于舌、面、颈及[[背部]]肌肉[[痉挛]],患者出现强迫性张口、伸舌、[[斜颈]]、[[呼吸运动]]障碍及[[吞咽困难]];③静坐不能(akathisia)患者出现坐立不安,反复徘徊。以上三种症状可用胆碱受体阻断药[[安坦]]缓解之。此外还可引起一种少见的锥体外系反应症状,[[迟发性运动障碍]](tardive dyskinesia)或迟发性[[多动症]],表现为不自主、有节律的刻板运动,出现口-舌-颊三联症,如吸吮、舐舌、[[咀嚼]]等。若早期发现及时停药可以恢复,但也有停药后仍难恢复。应用胆碱受体阻断药反可使之加重。造成迟发性运动障碍的原因可能与氯丙嗪长期阻断[[突触]]后DA受体,使DA受体数目增加,即向上调节有关。 3.[[过敏反应]] 常见[[皮疹]]、[[光敏性皮炎]]。少数患者出现[[肝细胞]]内微[[胆管阻塞]]性[[黄疸]]。也有少数患者出现急性粒细胞缺乏,应立即停药,并用[[抗生素]]预防感染。 【[[急性中毒]]】一次吞服超大剂量(1~2克)氯丙嗪后,可发生急性中毒,出现[[昏睡]]、血压下降达[[休克]]水平,并出现心动过速、[[心电图异常]](P-R间期或Q-T间期延长,T波低平或倒置),应立即进行对症治疗。 【禁忌证】氯丙嗪能降低[[惊厥]]阈,诱发[[癫痫]],有癫痫史者禁用。[[昏迷]]患者(特别是应用中枢抑制药后)禁用。伴有[[心血管疾病]]的老年患者慎用,[[冠心病]]患者易致[[猝死]]应加注意。严重[[肝功能]]损害者禁用。 ==参看== *[[氯丙嗪]] {{Hierarchy footer}} {{药理学图书专题}}
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