查看“PARP抑制剂”的源代码

PARP 抑制剂 是现代肿瘤药物研发史上最成功的案例之一，它完美诠释了从“基因发现 (BRCA)”到“机制探索 (合成致死)”再到“临床落地”的转化医学闭环。在您的知识库中，它是 [[BRCA1/2]] 突变和 [[同源重组缺陷]] (HRD) 患者的“救命药”，特别是在卵巢癌维持治疗中彻底改变了临床实践。

Code snippet
== PARP抑制剂 ==
[[File:PARP_Trapping_Mechanism.jpg|thumb|350px|right|PARP 抑制剂的双重机制：不仅抑制 PARP 酶的修复活性，更重要的是将 PARP 蛋白“捕获” (Trap) 在 DNA 上，形成路障，导致 DNA 复制叉崩溃。]]
'''PARP 抑制剂'''（Poly (ADP-ribose) Polymerase Inhibitors），即'''聚ADP-核糖聚合酶抑制剂'''，是一类利用 [[合成致死]] 原理杀灭癌细胞的靶向抗肿瘤药物。

该类药物通过阻断 PARP 酶对 DNA 单链损伤的修复，促使癌细胞内积累大量无法修复的双链断裂。对于自身已存在 [[同源重组修复]] (HRR) 缺陷（如 [[BRCA1/2]] 突变）的肿瘤细胞，这种双重打击是致命的；而正常细胞因保留了修复功能，受到影响较小。

== 基本信息 ==
{| class="wikitable"
|-
! 中文名称 || PARP 抑制剂
|-
! 英文名称 || PARP Inhibitors (PARPi)
|-
! 作用靶点 || PARP1, PARP2
|-
! 核心机制 || [[合成致死]]、PARP 捕获 (Trapping)
|-
! 代表药物 || [[奥拉帕利]]、尼拉帕利、氟唑帕利等
|-
! 核心适应症 || 卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌
|}

== 作用机制：不仅是“抑制” ==
PARP 抑制剂的抗癌效力来源于两个层面的机制叠加：

=== 1. 催化抑制 (Catalytic Inhibition) ===
* PARP 酶主要负责探测和修复 DNA '''单链断裂 (SSB)'''。
* 药物通过占据 PARP 酶的催化中心，阻断其修复功能，导致单链断裂在 DNA 复制过程中转化为更严重的'''双链断裂 (DSB)'''。

=== 2. PARP 捕获 (PARP Trapping) ===
* 这是新一代 PARP 抑制剂更关键的杀伤机制。
* 药物将 PARP 酶“锁”在 DNA 损伤位点上，形成毒性的蛋白质-DNA 复合物。这就像在铁轨（DNA）上设置了路障（被捕获的 PARP），导致疾驰的火车（DNA 复制叉）脱轨崩溃。
* '''合成致死'''：
** '''正常细胞'''：利用 [[BRCA1/2]] 介导的同源重组修复 (HR) 通路绕过路障，存活。
** '''肿瘤细胞'''：因 BRCA 突变或 [[同源重组缺陷]] (HRD)，无法修复崩溃的复制叉，导致基因组崩塌，'''死亡'''。

== 临床应用 ==
=== 1. 卵巢癌：维持治疗的基石 ===
PARP 抑制剂彻底改变了卵巢癌的治疗模式。
* '''一线维持治疗'''：对于含铂化疗达到缓解的晚期卵巢癌患者（特别是 BRCA 突变或 HRD 阳性），接续使用 PARP 抑制剂可显著推迟复发（PFS 延长数年甚至达到临床治愈）。
* '''全程管理'''：从一线到后线复发，均有重要地位。

=== 2. 其他实体瘤 ===
* '''乳腺癌'''：用于治疗 HER2 阴性、BRCA 胚系突变的晚期乳腺癌。
* '''前列腺癌'''：用于治疗去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC)，特别是携带 BRCA、ATM 等 DNA 修复基因突变的患者。
* '''胰腺癌'''：一线含铂化疗后的维持治疗。

== 代表药物 ==
不同药物在“酶抑制活性”和“捕获能力”上存在差异，导致临床给药方式和毒性不同：
* '''奥拉帕利 (Olaparib)'''：全球首个获批，适应症最广，均衡性好。
* '''尼拉帕利 (Niraparib)'''：生物利用度高，半衰期长（每日一次），且具有较强的“穿越血脑屏障”能力，但血小板减少症发生率较高。
* '''氟唑帕利 (Fluzoparib)'''：中国原研药物，具有极强的 PARP 捕获能力。
* '''卢卡帕利 (Rucaparib)'''、'''他拉唑帕利 (Talazoparib)''' 等。

== 不良反应管理 ==
虽然副作用小于化疗，但仍需严密监测：
* '''血液学毒性'''：最常见。包括'''贫血'''（需输血）、'''血小板减少'''（需停药或减量）、中性粒细胞减少。
* '''消化道反应'''：恶心、呕吐（通常发生在治疗初期，随时间耐受）。
* '''乏力'''：发生率较高，影响生活质量。
* '''罕见严重风险'''：长期使用可能轻微增加骨髓增生异常综合征 (MDS) / 急性髓系白血病 (AML) 的风险（<1.5%）。

== 伴随诊断 ==
使用 PARP 抑制剂前，通常需要进行基因检测以筛选优势人群：
* '''[[BRCA1/2]]''' 检测：金标准。
* '''[[同源重组缺陷]] (HRD)''' 检测：通过 [[二代测序]] (NGS) 评估“基因组瘢痕”，可将获益人群扩大约一倍（约 50% 的卵巢癌为 HRD 阳性）。

== 参考文献 ==
<references />
* [1] Lord CJ, Ashworth A. PARP inhibitors: Synthetic lethality in the clinic. ''Science''. 2017.
* [2] Moore K, et al. Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. ''N Engl J Med''. 2018. (SOLO-1 研究：确立了奥拉帕利在一线维持治疗中的地位)
* [3] Murai J, et al. Trapping of PARP1 and PARP2 by Clinical PARP Inhibitors. ''Cancer Res''. 2012. (阐明了 PARP 捕获机制)

== 相关条目 ==
* [[合成致死]]
* [[BRCA1/2]]
* [[同源重组缺陷]] (HRD)
* [[奥拉帕利]]
* [[二代测序]] (NGS)

[[Category:靶向治疗]]
[[Category:抗肿瘤药物]]
[[Category:妇科肿瘤]]