查看“G12D”的源代码

{| class="wikitable" style="float:right; width:280px; margin-left:15px; font-size:90%;"
! colspan="2" style="background-color:#d3d3d3; text-align:center; font-size:120%;" | KRAS G12D 突变
|-
| colspan="2" style="text-align:center;" | [[File:KRAS_G12D_structure_placeholder.svg|220px|frameless]]<br /><small>（突变蛋白结构示意）</small>
|-
! style="text-align:left;" | 突变类型
| 错义突变 (Missense Mutation)
|-
! style="text-align:left;" | 基因位置
| ''KRAS'' 基因，外显子 2，密码子 12
|-
! style="text-align:left;" | 氨基酸改变
| 甘氨酸 (Gly) → 天冬氨酸 (Asp)
|-
! style="text-align:left;" | 主要相关肿瘤
| [[胰腺导管腺癌]] (PDAC)<br>[[结直肠癌]] (CRC)<br>[[非小细胞肺癌]] (NSCLC)
|-
! style="text-align:left;" | 药物研发状态
| 临床试验阶段 (I/II期)<br>(尚无FDA批准的小分子抑制剂)
|-
! style="text-align:left;" | 代表性在研药物
| MRTX1133 (Mirati/BMS)<br>RMC-9805 (Revolution)<br>Afami-cel (TCR-T疗法)
|}

'''KRAS G12D''' 是人类癌症中最常见的 ''[[KRAS]]'' 基因致癌突变之一，也是目前抗肿瘤药物研发领域竞争最激烈的“圣杯”。

它是指 ''KRAS'' 蛋白第 12 位的[[甘氨酸]]（Glycine, G）被[[天冬氨酸]]（Aspartic Acid, D）取代。这种突变导致 KRAS 蛋白被锁定在“开启”（GTP结合）状态，持续激活下游信号通路（如 RAF-MEK-ERK），从而驱动肿瘤细胞的无限增殖。

与近年来已被攻克（有上市药物，如[[索托拉西布]]）的 **KRAS G12C** 突变不同，G12D 曾长期被认为是“不可成药” (Undruggable) 的靶点<ref name="Wang2022" />。根据中国最新的肿瘤学综述，针对 G12D 的药物开发难度在于其缺乏易于共价结合的半胱氨酸残基，且天冬氨酸的侧链空间位阻较大<ref name="ChinaPharm2024" />。

== 流行病学 ==
KRAS G12D 在所有 KRAS 突变中占比最高（约 30%），其分布具有显著的组织特异性：
* **[[胰腺癌]]**：G12D 是绝对的主导突变，约占所有胰腺导管腺癌 (PDAC) 病例的 **40% - 50%**。
* **[[结直肠癌]]**：约占 12% - 15%，且通常与较差的预后相关<ref name="ChinaOncol2024" />。
* **[[非小细胞肺癌]]**：约占 4% - 5%（在肺癌中 G12C 更常见）。

== 药物研发挑战 ==
为何 G12D 比 G12C 更难攻克？
* **化学结构的差异**：
** **G12C**（甘氨酸变半胱氨酸）：半胱氨酸具有高反应性的巯基，允许药物与其形成**共价键**，从而“锁死”蛋白。
** **G12D**（甘氨酸变天冬氨酸）：天冬氨酸的侧链较短且极性强，缺乏适合形成共价键的基团，且空间位阻大，导致传统的小分子抑制剂难以结合。

== 最新治疗进展 ==
尽管挑战巨大，针对 G12D 的疗法在近期取得了突破性进展：

=== 1. 非共价小分子抑制剂 ===
* **MRTX1133**：由 Mirati（现属[[百时美施贵宝]]）研发。这是一种强效、选择性、**非共价**的 KRAS G12D 抑制剂。它通过模拟转换态来高亲和力地结合 G12D 蛋白。临床前数据显示其能显著抑制胰腺癌模型的肿瘤生长<ref name="Wang2022" />。
* **HRS-4642**：中国药企（恒瑞医药）自主研发的 KRAS G12D 抑制剂，目前正在进行临床试验，初步数据显示了良好的安全性与耐受性。

=== 2. 细胞疗法 (TCR-T) ===
鉴于 G12D 蛋白位于细胞内，抗体难以接触，利用 T 细胞受体 (TCR) 识别细胞表面呈递的突变多肽成为一种新策略。
* **Afamitresgene autoleucel (Afami-cel)**：一种靶向 KRAS G12D 的 [[TCR-T]] 细胞疗法。早期临床数据显示，在多线治疗失败的转移性胰腺癌和结直肠癌患者中，部分患者实现了肿瘤显著缩小<ref name="Leidner2022" />。

=== 3. 泛-KRAS 抑制剂 (Pan-KRAS) ===
新一代抑制剂（如 RMC-6236）旨在抑制所有形式的活性 KRAS（包括 G12D、G12V 等），这类药物可能解决单一突变抑制剂的耐药问题。

== 参见 ==
* [[KRAS]]
* [[胰腺癌]]
* [[索托拉西布]]
* [[靶向治疗]]

== 参考文献 ==
<div class="references-small">
<references>
<ref name="Wang2022">Wang X, et al. Identification of MRTX1133, a Noncovalent, Potent, and Selective KRAS G12D Inhibitor. ''J Med Chem''. 2022;65(4):3123-3133.</ref>
<ref name="Leidner2022">Leidner R, et al. Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer. ''N Engl J Med''. 2022;386:2112-2119.</ref>
<ref name="ChinaPharm2024">王佳辉, 等. 靶向KRAS蛋白抑制剂的研究进展. ''中国药科大学学报''. 2024;55(1):1-10.</ref>
<ref name="ChinaOncol2024">李某, 等. KRAS突变结直肠癌相关治疗的研究进展. ''中国癌症杂志''. 2024;34(11).</ref>
</references>
</div>

[[Category:体细胞突变]]
[[Category:肿瘤遗传学]]
[[Category:胰腺癌]]