查看“G12D”的源代码

{| class="wikitable" style="float:right; width:280px; margin-left:15px; font-size:90%;"
! colspan="2" style="background-color:#d3d3d3; text-align:center; font-size:120%;" | KRAS G12D 突变
|-
| colspan="2" style="text-align:center;" | [[File:KRAS_G12D_structure_placeholder.svg|220px|frameless]]<br /><small>（突变蛋白结构示意）</small>
|-
! style="text-align:left;" | 突变类型
| 错义突变 (Missense Mutation)
|-
! style="text-align:left;" | 基因位置
| ''KRAS'' 基因，外显子 2，密码子 12
|-
! style="text-align:left;" | 氨基酸改变
| 甘氨酸 (Gly) → 天冬氨酸 (Asp)
|-
! style="text-align:left;" | 主要相关肿瘤
| [[胰腺导管腺癌]] (PDAC)<br>[[结直肠癌]] (CRC)<br>[[非小细胞肺癌]] (NSCLC)
|-
! style="text-align:left;" | 药物研发状态
| 临床试验阶段 (I/II期)<br>(尚无FDA批准的小分子抑制剂)
|-
! style="text-align:left;" | 代表性在研药物
| MRTX1133 (Mirati/BMS)<br>'''HRS-4642 (恒瑞医药)'''<br>JAB-23400 (加科思)<br>Afami-cel (TCR-T疗法)
|}

'''KRAS G12D''' 是人类癌症中最常见的 ''[[KRAS]]'' 基因致癌突变之一，也是目前全球抗肿瘤药物研发领域竞争最激烈的“圣杯”。

它是指 ''KRAS'' 蛋白第 12 位的[[甘氨酸]]（Glycine, G）被[[天冬氨酸]]（Aspartic Acid, D）取代。这种突变导致 KRAS 蛋白被锁定在“开启”（GTP结合）状态，持续激活下游信号通路（如 RAF-MEK-ERK），从而驱动肿瘤细胞的无限增殖。

与近年来已被攻克（有上市药物，如[[索托拉西布]]）的 **KRAS G12C** 突变不同，G12D 曾长期被认为是“不可成药” (Undruggable) 的靶点。但近年来，包括美国的Mirati以及中国的**恒瑞医药**在内的企业已在该领域取得重大突破。

== 流行病学 ==
KRAS G12D 在所有 KRAS 突变中占比最高（约 30%），其分布具有显著的组织特异性：
* **[[胰腺癌]]**：G12D 是绝对的主导突变，约占所有胰腺导管腺癌 (PDAC) 病例的 **40% - 50%**。
* **[[结直肠癌]]**：约占 12% - 15%，且通常与较差的预后相关。
* **[[非小细胞肺癌]]**：约占 4% - 5%。

== 药物研发挑战 ==
为何 G12D 比 G12C 更难攻克？
* **G12C**（甘氨酸变半胱氨酸）：半胱氨酸具有高反应性的巯基，允许药物形成**共价键**锁死蛋白。
* **G12D**（甘氨酸变天冬氨酸）：天冬氨酸缺乏适合形成共价键的基团，且侧链空间位阻大，这要求药物必须具备极高的亲和力才能通过**非共价**方式结合。

== 全球前沿进展 ==
=== 1. 美国：MRTX1133 ===
由 Mirati（现属[[百时美施贵宝]]）研发的 MRTX1133 是目前全球进展最快的非共价 G12D 抑制剂，临床前数据优异，正在进行临床试验<ref name="Wang2022" />。

=== 2. 细胞疗法 (TCR-T) ===
* **Afami-cel**：利用 T 细胞受体识别 G12D 突变肽段，在部分晚期胰腺癌患者中实现了肿瘤消退<ref name="Leidner2022" />。

== 中国药企研发进展 ==
中国制药企业在 KRAS G12D 领域紧跟全球第一梯队，部分管线已进入临床阶段，展现了“中国创新” (First-in-class / Best-in-class) 的潜力。

* **[[恒瑞医药]] (HRS-4642)**：
** **地位**：中国首个、全球前三获批临床的 KRAS G12D 高选择性小分子抑制剂。
** **机制**：通过非共价结合方式，高亲和力地阻断 G12D 突变蛋白与效应蛋白的相互作用。
** **临床数据**：在 2023 ESMO 大会上披露的 I 期数据显示，HRS-4642 在经多线治疗失败的晚期实体瘤患者（包括胰腺癌、肺癌、结直肠癌）中展现了良好的安全性及初步的抗肿瘤活性<ref name="HRS4642_ESMO">Li J, et al. Phase I study of HRS-4642, a KRAS G12D inhibitor, in patients with advanced solid tumors. ''ESMO Congress''. 2023.</ref>。

* **[[加科思]] (JAB-23400)**：
** **特点**：口服生物利用度高的小分子抑制剂。
** **现状**：已获得 FDA 和 NMPA 的临床试验批准，正在开展针对胰腺癌等实体瘤的临床研究。

* **其他企业**：
** **[[益方生物]]** (D-1553 针对G12C，G12D管线在研)
** **[[亚盛医药]]** 等也在积极布局泛-KRAS或特定突变管线。

== 参见 ==
* [[KRAS]]
* [[胰腺癌]]
* [[恒瑞医药]]
* [[靶向治疗]]

== 参考文献 ==
<div class="references-small">
<references>
<ref name="Wang2022">Wang X, et al. Identification of MRTX1133, a Noncovalent, Potent, and Selective KRAS G12D Inhibitor. ''J Med Chem''. 2022;65(4):3123-3133.</ref>
<ref name="Leidner2022">Leidner R, et al. Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer. ''N Engl J Med''. 2022;386:2112-2119.</ref>
<ref name="HRS4642_ESMO">Li J, et al. Phase I study of HRS-4642, a KRAS G12D inhibitor, in patients with advanced solid tumors. ''Annals of Oncology''. 2023;34(Supp_2):S466.</ref>
</references>
</div>

[[Category:体细胞突变]]
[[Category:肿瘤遗传学]]
[[Category:恒瑞医药]]