查看“G12D”的源代码

{| class="wikitable" style="float:right; width:280px; margin-left:15px; font-size:90%;"
! colspan="2" style="background-color:#d3d3d3; text-align:center; font-size:120%;" | KRAS G12D 突变
|-
| colspan="2" style="text-align:center;" | [[File:KRAS_G12D_structure_placeholder.svg|220px|frameless]]<br /><small>（突变蛋白结构示意）</small>
|-
! style="text-align:left;" | 突变类型
| 错义突变 (Missense Mutation)
|-
! style="text-align:left;" | 基因位置
| ''KRAS'' 基因，外显子 2，密码子 12
|-
! style="text-align:left;" | 氨基酸改变
| 甘氨酸 (Gly) → 天冬氨酸 (Asp)
|-
! style="text-align:left;" | 主要相关肿瘤
| [[胰腺导管腺癌]] (PDAC)<br>[[结直肠癌]] (CRC)<br>[[非小细胞肺癌]] (NSCLC)
|-
! style="text-align:left;" | 药物研发状态
| '''临床 III 期''' (中国药企领跑)<br>(尚无获批上市药物)
|-
! style="text-align:left;" | 代表性在研药物
| '''HRS-4642 (恒瑞医药)'''<br>'''GFH375 (劲方医药)'''<br>MRTX1133 (BMS/Mirati)
|}

'''KRAS G12D''' 是人类癌症中最常见的 ''[[KRAS]]'' 基因致癌突变之一，也是目前全球抗肿瘤药物研发领域竞争最激烈的“圣杯”。

它是指 ''KRAS'' 蛋白第 12 位的[[甘氨酸]]（Glycine, G）被[[天冬氨酸]]（Aspartic Acid, D）取代。这种突变导致 KRAS 蛋白被锁定在“开启”（GTP结合）状态，持续激活下游信号通路（如 RAF-MEK-ERK），从而驱动肿瘤细胞的无限增殖。

与近年来已被攻克（已有上市药物，如[[索托拉西布]]）的 **KRAS G12C** 突变不同，G12D 曾长期被认为是“不可成药” (Undruggable) 的靶点。根据《中国药科大学学报》的综述，其开发难度在于天冬氨酸侧链缺乏易于共价结合的基团，且空间位阻较大，必须开发高亲和力的非共价抑制剂<ref name="ChinaPharm2024" />。

== 流行病学 ==
KRAS G12D 在所有 KRAS 突变中占比最高（约 30%），其分布具有显著的组织特异性：
* **[[胰腺癌]]**：G12D 是绝对的主导突变，约占所有胰腺导管腺癌 (PDAC) 病例的 **40% - 50%**。
* **[[结直肠癌]]**：约占 12% - 15%，且通常与较差的预后相关<ref name="ChinaOncol2024" />。
* **[[非小细胞肺癌]]**：约占 4% - 5%。

== 中国药企研发进展 ==
中国制药企业在 KRAS G12D 领域已处于全球第一梯队，**[[恒瑞医药]]**和**[[劲方医药]]**的管线均已进入关键的 III 期临床阶段。

=== 1. 恒瑞医药 (HRS-4642) ===
* **地位**：国内首个进入临床及 III 期临床的 G12D 抑制剂。
* **机制**：高选择性、非共价的小分子抑制剂。
* **最新数据**：在 **2025 ESMO** 大会上，恒瑞医药公布了 HRS-4642 联合化疗（吉西他滨+白蛋白紫杉醇）一线治疗胰腺癌的 Ib/II 期数据，显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性<ref name="Hengrui_ESMO2025" />。目前该药的 III 期临床研究（针对胰腺癌）已启动。

=== 2. 劲方医药 (GFH375/VS-7375) ===
* **地位**：全球第二款进入 III 期临床的 G12D 抑制剂。
* **合作**：海外权益已授权给 Verastem Oncology。
* **最新数据**：根据 2025 年公布的数据，GFH375 在晚期实体瘤中展现了良好的口服生物利用度和安全性，部分胰腺癌患者实现了肿瘤缩小<ref name="GenFleet_News" />。

== 全球其他进展 ==
* **MRTX1133**：由 Mirati（现属[[百时美施贵宝]]）研发，是著名的非共价 G12D 抑制剂，目前处于临床 I/II 期阶段<ref name="Wang2022" />。
* **TCR-T 疗法**：利用工程化 T 细胞识别 G12D 突变，在个案报道中显示了疗效<ref name="Leidner2022" />。

== 参见 ==
* [[KRAS]]
* [[胰腺癌]]
* [[恒瑞医药]]
* [[靶向治疗]]

== 参考文献 ==
<div class="references-small">
<references>
<ref name="ChinaPharm2024">王佳辉, 等. 靶向KRAS蛋白抑制剂的研究进展. ''中国药科大学学报''. 2024;55(1):1-10.</ref>
<ref name="ChinaOncol2024">李某, 等. KRAS突变结直肠癌相关治疗的研究进展. ''中国癌症杂志''. 2024;34(11).</ref>
<ref name="Hengrui_ESMO2025">恒瑞医药. 2025 ESMO口头报告：恒瑞创新药HRS-4642联合化疗治疗晚期KRAS G12D突变胰腺癌研究结果发布. ''医药魔方''. 2025-10-17.</ref>
<ref name="GenFleet_News">劲方医药. 全球第2款：劲方医药KRAS G12D抑制剂启动III期临床. ''新浪医药''. 2025-11-12.</ref>
<ref name="Wang2022">Wang X, et al. Identification of MRTX1133, a Noncovalent, Potent, and Selective KRAS G12D Inhibitor. ''J Med Chem''. 2022;65(4):3123-3133.</ref>
<ref name="Leidner2022">Leidner R, et al. Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer. ''N Engl J Med''. 2022;386:2112-2119.</ref>
</references>
</div>

[[Category:体细胞突变]]
[[Category:肿瘤遗传学]]
[[Category:恒瑞医药]]