查看“Daraxonrasib”的源代码

{{Infobox drug
| drug_name         = Daraxonrasib
| image             = | caption           = 
| type              = Small molecule
| target            = [[RAS subfamily|RAS(ON)]] (GTP-bound KRAS, HRAS, NRAS)
| mechanism         = [[Tri-complex inhibitor]]; Multi-selective RAS(ON) inhibitor
| code_name         = RMC-6236
| developer         = [[Revolution Medicines]]
| legal_status      = Investigational (Phase III)
| routes_of_administration = [[Oral administration|Oral]]
| ATC_code          = 
| CAS_number        = 
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'''Daraxonrasib''' (研发代号：'''RMC-6236''') 是一种在研的口服小分子[[抗肿瘤药]]，由美国生物技术公司 [[Revolution Medicines]] 开发。作为一种'''多选择性 RAS(ON) 抑制剂''' (Multi-selective RAS(ON) Inhibitor)，它是全球首个进入临床晚期阶段的泛 RAS 抑制剂<ref name="RevMed_Pipeline">{{cite web |title=Revolution Medicines Pipeline |url=https://www.revmed.com/pipeline |publisher=Revolution Medicines |access-date=2025-12-22}}</ref>。

该药物主要用于治疗携带 [[RAS]] 基因突变（特别是 KRAS G12D、G12V 等常见突变）的[[实体瘤]]，包括[[胰腺导管腺癌]] (PDAC)、[[非小细胞肺癌]] (NSCLC) 和[[结直肠癌]] (CRC)。

== 作用机制 ==
Daraxonrasib 采用了一种独特的“三复合物” (Tri-complex) 抑制机制，与第一代靶向非活性状态 (GDP结合态) 的 KRAS G12C 抑制剂 (如 [[Sotorasib]]) 有本质区别。

# '''二元复合物形成'''：Daraxonrasib 进入细胞后，首先与胞内伴侣蛋白 [[Cyclophilin A]] (CypA) 结合，形成高亲和力的二元复合物。
# '''靶向 RAS(ON)'''：该二元复合物特异性识别并结合处于 '''GTP 结合态 (活性态)''' 的 RAS 蛋白表面。
# '''阻断信号'''：形成的“药物-CypA-RAS(GTP)”三元复合物在空间结构上产生位阻，阻止 RAS 蛋白与下游效应分子 (如 [[RAF kinase|RAF]]、[[PI3K]]、[[RalGDS]]) 结合，从而切断 [[MAPK/ERK pathway|MAPK/ERK]] 和 PI3K/AKT 信号通路，抑制肿瘤细胞增殖<ref name="Nature2024">{{cite journal |last=Wang |first=Z. |title=Tri-complex inhibitors of RAS(ON) mutants |journal=Nature |year=2024}}</ref>。

该机制使得 Daraxonrasib 能够广谱覆盖多种 RAS 突变体 (包括 G12D, G12V, G13X, Q61X)，同时对野生型 RAS 的抑制作用相对较弱。

== 临床开发 ==
截至 2025 年，Daraxonrasib 正在进行多项关键注册临床试验 (Phase III)。

=== 胰腺导管腺癌 (PDAC) ===
胰腺癌是 Daraxonrasib 进展最快的适应症，约 90% 的胰腺癌患者携带 KRAS 突变。
* '''RASolute 302'''：一项 III 期随机对照试验，评估 Daraxonrasib 单药对比医生选择的化疗方案在二线治疗转移性 PDAC 中的疗效。
* '''RASolute 303'''：一项 III 期试验，评估 Daraxonrasib 联合[[吉西他滨]]/[[白蛋白紫杉醇]]在一线转移性 PDAC 患者中的疗效。

早期数据显示，在 I/Ib 期研究中，Daraxonrasib 单药治疗既往接受过治疗的 PDAC 患者，中位无进展生存期 (mPFS) 达到 8.1-8.5 个月，中位总生存期 (mOS) 约为 13.1 个月<ref name="ESMO2024">{{cite conference |title=RMC-6236 in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma |conference=ESMO Congress 2024 |year=2024}}</ref>。

=== 非小细胞肺癌 (NSCLC) ===
* '''RASolute 301'''：一项 III 期试验，针对携带 KRAS G12X 突变的经治晚期 NSCLC 患者，对比 Daraxonrasib 与[[多西他赛]] (Docetaxel)。
* 在二线/三线治疗中，Daraxonrasib 展现出约 38% 的客观缓解率 (ORR) 和 9.8 个月的中位 PFS。

== 不良反应 ==
在临床试验中，Daraxonrasib 显示出可控的安全性特征。最常见的治疗相关不良事件 (TRAEs) 包括：
* '''皮肤反应'''：斑丘疹 (Rash)，通常为 1-2 级。
* '''胃肠道反应'''：恶心、呕吐、腹泻。
* '''肝毒性'''：部分患者出现 ALT/AST 升高。

== 监管历史 ==
* '''2022年'''：Revolution Medicines 启动 RMC-6236 的首次人体临床试验。
* '''2024年'''：[[FDA]] 授予 RMC-6236 '''快速通道资格''' (Fast Track Designation)，用于治疗特定的转移性 PDAC 患者。
* '''2024年'''：获得 FDA 授予的 '''孤儿药认定''' (Orphan Drug Designation)。

== 参见 ==
* [[RAS subfamily]]
* [[KRAS inhibitor]]
* [[Sotorasib]]
* [[Adagrasib]]

== 参考文献 ==
{{Reflist}}

[[Category:抗肿瘤药]]
[[Category:酶抑制剂]]
[[Category:在研药物]]