查看“KRAS inhibitor”的源代码

{| class="infobox" style="width:22em; float:right; border:1px solid #a2a9b1; border-spacing:3px; margin:0.5em 0 0.5em 1em; background-color:#f8f9fa; color:black; padding:0.2em;"
! colspan="2" style="text-align:center; font-size:125%; font-weight:bold; background-color:#ddd;" | KRAS 抑制剂
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| colspan="2" style="text-align:center;" | [[File:KRAS_G12C_Structure_Placeholder.png|220px|KRAS G12C 蛋白结构示意图]]
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! 药物类别
| [[靶向治疗药物]]
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! 主要靶点
| [[KRAS]] (G12C, G12D, G12V 等)
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! 首个获批年份
| 2021年 (Sotorasib)
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! 代表药物
| [[Sotorasib]]<br>[[Adagrasib]]<br>[[Daraxonrasib]] (在研)<br>[[Glecirasib]] (在研)
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! 相关疾病
| [[非小细胞肺癌]] (NSCLC)<br>[[胰腺导管腺癌]] (PDAC)<br>[[结直肠癌]] (CRC)
|}

'''KRAS 抑制剂''' (English: '''KRAS inhibitors''') 是一类靶向抑制 [[KRAS]] 蛋白突变体活性的小分子抗肿瘤药物。KRAS 是 [[RAS亚家族]] 中最常见的致癌突变基因，约占所有人类癌症突变的 25%。

长期以来，由于 KRAS 蛋白表面缺乏典型的小分子结合口袋，且与 [[GTP]] 的结合亲和力极高（皮摩尔级别），曾被药学界公认为“不可成药” (Undruggable) 的靶点。直到 2013 年，Shokat 实验室发现了 KRAS G12C 突变体特有的“开关-II 口袋” (Switch-II Pocket)，才打破了这一僵局<ref name="Nature_2013_Shokat" />。

== 发展历程与分代 ==
KRAS 抑制剂的研发主要经历了从“共价锁定非活性态”到“泛靶向活性态”的演变。

=== 第一代：KRAS G12C 共价抑制剂 ===
这一代药物专门针对 '''KRAS G12C''' 突变（甘氨酸突变为半胱氨酸）。
* '''机制'''：利用突变产生的半胱氨酸残基 (Cys12)，药物以共价键形式结合到 Switch-II 口袋，将 KRAS 锁定在 '''GDP 结合态 (非活性态/OFF)'''，阻止其再生为 GTP 态。
* '''代表药物'''：
** [[Sotorasib]] (AMG 510)：Amgen 开发，2021 年获 FDA 批准，是全球首个上市的 KRAS 抑制剂<ref name="NEJM_Sotorasib" />。
** [[Adagrasib]] (MRTX849)：Mirati (BMS) 开发，具有较好的 [[血脑屏障]] 穿透性。
** [[Glecirasib]] (JAB-21822)：加科思开发，中国本土进展较快的 G12C 抑制剂。

=== 第二代：泛 RAS / RAS(ON) 抑制剂 ===
为了克服 G12C 抑制剂的耐药性以及覆盖 G12D、G12V 等更广泛的突变，研发重点转向了靶向 '''GTP 结合态 (活性态/ON)''' 的抑制剂。
* '''机制'''：通常采用“三复合物” (Tri-complex) 策略，即药物先与胞内伴侣蛋白（如 Cyclophilin A）结合，再特异性识别并阻断活性态 RAS 与下游效应子的结合。
* '''代表药物'''：
** [[Daraxonrasib]] (RMC-6236)：泛 RAS(ON) 抑制剂，覆盖 G12D/V/R 等多种突变<ref name="Wang_Nature_2024" />。

=== 药物特性对比 ===
{| class="wikitable"
! 特性 !! 第一代 (如 Sotorasib) !! 第二代 (如 Daraxonrasib)
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| '''靶点构象''' || GDP-bound (OFF态) || GTP-bound (ON态)
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| '''结合方式''' || 共价结合 (Cys12) || 非共价 / 三复合物
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| '''突变覆盖''' || 仅 KRAS G12C || 广谱 (G12D, G12V, G13X 等)
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| '''适应症潜力''' || NSCLC, CRC || PDAC (胰腺癌), NSCLC, CRC
|}

== 耐药机制 ==
尽管 KRAS 抑制剂取得了临床突破，但耐药性仍是主要挑战：
# '''获得性突变'''：如 Y96D 突变，会改变 Switch-II 口袋的结构，阻止药物结合。
# '''上游信号激活'''：EGFR 或 HER2 的激活会加速 GDP 向 GTP 的转换，使靶向 GDP 态的第一代抑制剂失效（“淹没”药物作用）。
# '''旁路激活'''：肿瘤细胞通过 MET 扩增或其他旁路维持生长信号。

== 参见 ==
* [[RAS亚家族]]
* [[Sotorasib]]
* [[靶向治疗]]

== 参考文献 ==
{{Reflist|refs=