查看“KRAS inhibitor”的源代码

{{Infobox drug
| drug_name         = KRAS 抑制剂
| image             = 
| caption           = 
| type              = [[靶向治疗药物]]
| target            = [[KRAS]] (G12C, G12D, G12V 等)
| first_approval    = 2021年 (Sotorasib)
| legal_status      = 已上市 / 临床试验中
| class_list        = {{Unbulleted list|共价 G12C 抑制剂|泛 RAS(ON) 抑制剂}}
}}

'''KRAS 抑制剂''' (English: '''KRAS inhibitors''') 是一类靶向抑制 [[KRAS]] 蛋白突变体活性的小分子抗肿瘤药物。KRAS 是 [[RAS亚家族]] 中最常见的致癌突变基因，约占所有人类癌症突变的 25%。

长期以来，由于 KRAS 蛋白表面缺乏典型的小分子结合口袋，且与 [[GTP]] 的结合亲和力极高，曾被药学界公认为“不可成药” (Undruggable) 的靶点。直到 2013 年，Shokat 实验室发现了 KRAS G12C 突变体特有的“开关-II 口袋” (Switch-II Pocket)，才打破了这一僵局<ref name="Nature_2013_Shokat" />。

== 发展历程与分代 ==

=== 第一代：KRAS G12C 共价抑制剂 ===
这一代药物专门针对 '''KRAS G12C''' 突变。
* '''机制'''：利用突变产生的半胱氨酸残基 (Cys12)，药物以共价键形式结合到 Switch-II 口袋，将 KRAS 锁定在 '''GDP 结合态 (非活性态)'''。
* '''代表药物'''：
** [[Sotorasib]] (AMG 510)：全球首个获批药物，针对 NSCLC<ref name="NEJM_Sotorasib" />。
** [[Adagrasib]] (MRTX849)：具有较好的中枢神经系统渗透性。
** [[Glecirasib]] (JAB-21822)：中国本土研发进展最快的 G12C 抑制剂。

=== 第二代：泛 RAS / RAS(ON) 抑制剂 ===
为了克服耐药性及覆盖 G12D、G12V 等更广泛的突变，研发重点转向了靶向 '''GTP 结合态 (活性态)'''。
* '''机制'''：通常采用“三复合物”策略 (如与 Cyclophilin A 结合)，直接阻断活性态 RAS 与下游效应子的结合。
* '''代表药物'''：
** [[Daraxonrasib]] (RMC-6236)：泛 RAS(ON) 抑制剂，覆盖胰腺癌常见的 G12D 突变<ref name="Wang_Nature_2024" />。

== 药物特性对比 ==
{| class="wikitable" style="width: 100%; text-align: left;"
! 特性 !! 第一代 (如 Sotorasib) !! 第二代 (如 Daraxonrasib)
|-
| '''靶点构象''' || GDP-bound (OFF态) || GTP-bound (ON态)
|-
| '''结合方式''' || 共价结合 (不可逆) || 非共价 / 三复合物
|-
| '''覆盖突变''' || 仅 KRAS G12C || 广谱 (G12D, G12V, G13X 等)
|-
| '''主要适应症'''|| NSCLC, CRC || PDAC (胰腺癌), NSCLC, CRC
|}

== 临床挑战 ==
虽然疗效显著，但患者常出现耐药。主要原因包括获得性突变 (如 Y96D) 以及上游信号 (如 EGFR) 的激活。针对胰腺癌的最新研究显示，泛 RAS 抑制剂可能是解决这一问题的关键<ref name="ChinaOncol_2024" />。

== 参见 ==
* [[RAS亚家族]]
* [[Sotorasib]]
* [[Daraxonrasib]]

== 参考文献 ==
{{Reflist|refs=
<ref name="Nature_2013_Shokat">{{cite journal 
 |last=Ostrem |first=J. 
 |title=K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions 
 |journal=[[Nature (journal)|Nature]] 
 |year=2013 
 |volume=503 
 |pages=548-551 
 |url=https://doi.org/10.1038/nature12796
 |language=en}}
</ref>

<ref name="NEJM_Sotorasib">{{cite journal 
 |last=Skoulidis |first=F. 
 |title=Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation 
 |journal=[[New England Journal of Medicine]] 
 |year=2021 
 |volume=384 
 |pages=2371-2381 
 |url=https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2103695
 |language=en}}
</ref>

<ref name="Wang_Nature_2024">{{cite journal 
 |last=Wang |first=Z. 
 |title=Tri-complex inhibitors of RAS(ON) mutants 
 |journal=[[Nature (journal)|Nature]] 
 |year=2024 
 |volume=628 
 |url=https://doi.org/10.1038/s41586-024-07366-2
 |language=en}}
</ref>

<ref name="ChinaOncol_2024">{{cite journal 
 |last=张 |first=伟 
 |title=胰腺癌靶向治疗的破局：从KRAS G12C到泛RAS抑制剂 
 |journal=中国癌症杂志 
 |year=2024 
 |volume=34 
 |issue=5 
 |pages=320-328 
 |language=zh}}
</ref>
}}

[[Category:酶抑制剂]]
[[Category:抗肿瘤药]]