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{{NoteTA
|G1=LifeSciences
|G2=Medicine
}}
{{Infobox drug
| drug_name         = KRAS抑制剂
| type              = [[靶向治疗]]药物
| target            = KRAS G12C / G12D
| mechanism         = 锁定GDP结合状态（死锁）
| first_approval    = 2021年 (Sotorasib)
}}

'''KRAS抑制剂'''（{{lang-en|KRAS Inhibitors}}）是一类专门针对'''[[KRAS]]'''蛋白突变体（特别是G12C突变）的小分子靶向药物。

长期以来，KRAS因其表面缺乏药物结合口袋而被视为“不可成药”（Undruggable）靶点。直到2013年发现其变构口袋（Switch-II pocket），第一代共价抑制剂才得以问世，打破了这一僵局<ref name="Nature2019">{{cite journal |author=Canon J, et al. |title=The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity |journal=Nature |year=2019 |volume=575 |pages=217-223}}</ref>。

== 适应症 ==
目前获批的抑制剂主要针对携带 **KRAS G12C** 突变的晚期实体瘤：
* '''[[非小细胞肺癌]]'''（NSCLC）：根据CSCO指南，是主要的治疗适应症<ref name="CSCO2024">{{cite book |author=中国临床肿瘤学会指南工作委员会 |title=中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南2024 |publisher=人民卫生出版社 |year=2024 |isbn=978-7-117-36000-1}}</ref>。
* '''[[结直肠癌]]'''（CRC）：通常作为后线治疗方案。
* '''[[胰腺癌]]'''：部分药物处于临床试验阶段。

== 代表药物 ==
=== 已上市药物 ===
* '''[[索托拉西布]]'''（Sotorasib / AMG 510）：
** 全球首个获批的KRAS G12C抑制剂。它能与突变的半胱氨酸残基形成不可逆共价键，将KRAS锁定在失活状态<ref name="Nature2019" />。 * '''[[阿达格拉西布]]'''（Adagrasib / MRTX849）：
** 具有较强的穿透血脑屏障能力，对脑转移患者有效。

== 治疗挑战 ==
尽管取得了突破，但耐药性仍是主要挑战。主要机制包括：
# '''旁路激活'''：如MET扩增或EGFR信号的重新激活<ref name="CSCO2024" />。 # '''新发突变'''：如出现Y96D等阻碍药物结合的二次突变。

== 参考文献 ==
{{Reflist}}

[[Category:抗肿瘤药]]
[[Category:靶向治疗]]
[[Category:酶抑制剂]]