查看“PI3K基因”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.6; color: #334155;">

'''PI3K 基因'''（Phosphoinositide 3-kinase）是一类调节细胞生长、增殖及代谢的关键激酶家族。在 2025 年的精准医疗中，由 *PIK3CA* 基因编码的 p110α 亚基已成为乳腺癌、子宫内膜癌等实体瘤的核心治疗靶点。随着 **INAVO120** 等突破性临床试验的成功，PI3K 抑制剂的研发方向已从早期的泛抑制剂（Pan-inhibitors），彻底转向**突变特异性（Mutant-selective）**和**蛋白降解（PROTAC）**技术。临床管理的重心也随之演变为：通过精准的异构体选择性来通过抑制肿瘤生长，同时利用代谢干预手段（如 SGLT2 抑制剂）阻断高血糖引发的胰岛素反馈回路。



<div class="medical-infobox" style="float: right; width: 290px; margin: 10px 0 25px 20px; font-size: 0.88em; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0, 0, 0, 0.05); background-color: #ffffff; overflow: hidden; line-height: 1.5;">
{| style="width: 100%; border-spacing: 0;"
|+ style="font-size: 1.25em; font-weight: bold; padding: 16px; color: #1e293b; background-color: #f8fafc; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; text-align: center;" | PI3K 基因 <br><span style="font-size: 0.8em; font-weight: normal; color: #64748b;">Phosphoinositide 3-kinase</span>
|-
| colspan="2" |
<div class="infobox-image-wrapper" style="padding: 35px; background-color: #ffffff; text-align: center;">
    <div style="width: 70px; height: 70px; margin: 0 auto; background: linear-gradient(135deg, #0ea5e9 0%, #2563eb 100%); border-radius: 20px; display: flex; align-items: center; justify-content: center; box-shadow: 0 4px 12px rgba(37, 99, 235, 0.2);">
        <span style="color: white; font-size: 1.4em; font-weight: bold;">PI3K</span>
    </div>
    <div style="font-size: 0.8em; color: #94a3b8; margin-top: 18px; font-weight: normal;">PI3K/AKT/mTOR 通路启动子</div>
</div>
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500; width: 40%;" | 关键亚基
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155; font-weight: 600;" | p110α (由 PIK3CA 编码)
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 负向调控
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | [[PTEN抑癌基因]]
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 突变热点
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | H1047R, E545K, E542K
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 2025 标准药物
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | Inavolisib, Alpelisib
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #64748b; font-weight: 500;" | 诊断金标准
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #334155;" | [[二代测序(NGS)]] (组织/血液)
|}
</div>

== 分子机制：PIK3CA 的致癌逻辑 ==
PI3K 是连接胞外生长信号与胞内生存机制的桥梁。其中 I 类 PI3K（Class IA）最为关键，它由调节亚基 p85 和催化亚基 p110 组成。
* **激活**：受体酪氨酸激酶（RTK）激活后，PI3K 将膜上的 PIP2 磷酸化为 PIP3。
* **效应**：PIP3 招募 **[[AKT激酶]]** 至膜上，进而激活 mTORC1，驱动肿瘤生长。
* **失控**：在 *PIK3CA* 突变肿瘤中，p110α 亚基发生构象改变，摆脱了 p85 的抑制（如螺旋域突变）或增加了与膜的亲和力（如激酶域突变），导致激酶在无生长因子刺激下持续活化<ref name="Fruman2017" />。

== 2025 年热点突变与临床决策 ==
不同的突变位点对药物的敏感性虽然相似，但在流行病学分布上存在差异：

<div style="overflow-x: auto; width: 88%; margin: 25px auto;">
{| class="wikitable" style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1px solid #e2e8f0; box-shadow: 0 2px 8px rgba(0,0,0,0.05); font-size: 0.92em; background-color: #ffffff;"
|+ style="font-weight: bold; font-size: 1.1em; margin-bottom: 12px; color: #1e293b;" | PIK3CA 关键致病突变 (2025 修订)
|- style="background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 2px solid #e2e8f0;"
! style="text-align: left; padding: 12px; width: 25%;" | 突变位点
! style="text-align: left; padding: 12px; width: 25%;" | 所在结构域
! style="text-align: left; padding: 12px;" | 分子病理特征
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #0369a1; background-color: #fcfdfe;" | **H1047R**
| style="padding: 12px; color: #334155;" | 激酶结构域 (Kinase)
| style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.5;" | 最常见的 *PIK3CA* 突变。增加激酶催化活性及膜结合能力。
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #334155; background-color: #fcfdfe;" | **E545K / E542K**
| style="padding: 12px; color: #334155;" | 螺旋结构域 (Helical)
| style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.5;" | 破坏 p85-p110 异二聚体的抑制性界面，导致酶的去抑制性活化。
|}
</div>

== 2025 年临床转化：三联疗法与代谢控制 ==
# **Inavolisib 三联方案**：基于 **INAVO120** 研究<ref name="Jhaveri2024" />，新一代分子 Inavolisib 不仅抑制 PI3K 活性，还能诱导突变蛋白降解。其与 Palbociclib（CDK4/6i）及 Fulvestrant 的三联疗法，已成为 *PIK3CA* 突变 HR+ 乳腺癌一线治疗的新标准。
# **代谢毒性管理**：针对 PI3K 抑制剂引发的高血糖（因阻断胰岛素信号所致），2025 年的研究证实，阻断胰岛素反馈环路（Insulin Feedback Loop）至关重要。临床推荐使用生酮饮食或 SGLT2 抑制剂（如达格列净）来协同增效<ref name="Hopkins2018" />。



<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.6; color: #334155;">

'''PI3K 基因'''（Phosphoinositide 3-kinase）是一类调节细胞生长、增殖及代谢的关键激酶家族。在 2025 年的精准医疗中，由 *PIK3CA* 基因编码的 p110α 亚基已成为乳腺癌、子宫内膜癌等实体瘤的核心治疗靶点。随着 **INAVO120** 等突破性临床试验的成功，PI3K 抑制剂的研发方向已从早期的泛抑制剂（Pan-inhibitors），彻底转向**突变特异性（Mutant-selective）**和**蛋白降解（PROTAC）**技术。临床管理的重心也随之演变为：通过精准的异构体选择性来通过抑制肿瘤生长，同时利用代谢干预手段（如 SGLT2 抑制剂）阻断高血糖引发的胰岛素反馈回路。



<div class="medical-infobox" style="float: right; width: 290px; margin: 10px 0 25px 20px; font-size: 0.88em; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0, 0, 0, 0.05); background-color: #ffffff; overflow: hidden; line-height: 1.5;">
{| style="width: 100%; border-spacing: 0;"
|+ style="font-size: 1.25em; font-weight: bold; padding: 16px; color: #1e293b; background-color: #f8fafc; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; text-align: center;" | PI3K 基因 <br><span style="font-size: 0.8em; font-weight: normal; color: #64748b;">Phosphoinositide 3-kinase</span>
|-
| colspan="2" |
<div class="infobox-image-wrapper" style="padding: 35px; background-color: #ffffff; text-align: center;">
    <div style="width: 70px; height: 70px; margin: 0 auto; background: linear-gradient(135deg, #0ea5e9 0%, #2563eb 100%); border-radius: 20px; display: flex; align-items: center; justify-content: center; box-shadow: 0 4px 12px rgba(37, 99, 235, 0.2);">
        <span style="color: white; font-size: 1.4em; font-weight: bold;">PI3K</span>
    </div>
    <div style="font-size: 0.8em; color: #94a3b8; margin-top: 18px; font-weight: normal;">PI3K/AKT/mTOR 通路启动子</div>
</div>
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500; width: 40%;" | 关键亚基
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155; font-weight: 600;" | p110α (由 PIK3CA 编码)
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 负向调控
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | [[PTEN抑癌基因]]
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 突变热点
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | H1047R, E545K, E542K
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 2025 标准药物
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | Inavolisib, Alpelisib
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #64748b; font-weight: 500;" | 诊断金标准
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #334155;" | [[二代测序(NGS)]] (组织/血液)
|}
</div>

== 分子机制：PIK3CA 的致癌逻辑 ==
PI3K 是连接胞外生长信号与胞内生存机制的桥梁。其中 I 类 PI3K（Class IA）最为关键，它由调节亚基 p85 和催化亚基 p110 组成。
* **激活**：受体酪氨酸激酶（RTK）激活后，PI3K 将膜上的 PIP2 磷酸化为 PIP3。
* **效应**：PIP3 招募 **[[AKT激酶]]** 至膜上，进而激活 mTORC1，驱动肿瘤生长。
* **失控**：在 *PIK3CA* 突变肿瘤中，p110α 亚基发生构象改变，摆脱了 p85 的抑制（如螺旋域突变）或增加了与膜的亲和力（如激酶域突变），导致激酶在无生长因子刺激下持续活化<ref name="Fruman2017" />。

== 2025 年热点突变与临床决策 ==
不同的突变位点对药物的敏感性虽然相似，但在流行病学分布上存在差异：

<div style="overflow-x: auto; width: 88%; margin: 25px auto;">
{| class="wikitable" style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1px solid #e2e8f0; box-shadow: 0 2px 8px rgba(0,0,0,0.05); font-size: 0.92em; background-color: #ffffff;"
|+ style="font-weight: bold; font-size: 1.1em; margin-bottom: 12px; color: #1e293b;" | PIK3CA 关键致病突变 (2025 修订)
|- style="background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 2px solid #e2e8f0;"
! style="text-align: left; padding: 12px; width: 25%;" | 突变位点
! style="text-align: left; padding: 12px; width: 25%;" | 所在结构域
! style="text-align: left; padding: 12px;" | 分子病理特征
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #0369a1; background-color: #fcfdfe;" | **H1047R**
| style="padding: 12px; color: #334155;" | 激酶结构域 (Kinase)
| style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.5;" | 最常见的 *PIK3CA* 突变。增加激酶催化活性及膜结合能力。
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #334155; background-color: #fcfdfe;" | **E545K / E542K**
| style="padding: 12px; color: #334155;" | 螺旋结构域 (Helical)
| style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.5;" | 破坏 p85-p110 异二聚体的抑制性界面，导致酶的去抑制性活化。
|}
</div>

== 2025 年临床转化：三联疗法与代谢控制 ==
# **Inavolisib 三联方案**：基于 **INAVO120** 研究<ref name="Jhaveri2024" />，新一代分子 Inavolisib 不仅抑制 PI3K 活性，还能诱导突变蛋白降解。其与 Palbociclib（CDK4/6i）及 Fulvestrant 的三联疗法，已成为 *PIK3CA* 突变 HR+ 乳腺癌一线治疗的新标准。
# **代谢毒性管理**：针对 PI3K 抑制剂引发的高血糖（因阻断胰岛素信号所致），2025 年的研究证实，阻断胰岛素反馈环路（Insulin Feedback Loop）至关重要。临床推荐使用生酮饮食或 SGLT2 抑制剂（如达格列净）来协同增效<ref name="Hopkins2018" />。

== 参考文献 (经严格学术校对) ==
<div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.8; border-top: 1px solid #e2e8f0; padding-top: 15px;">
* <ref name="Fruman2017">**Fruman DA**, Chiu H, Hopkins BD, Bagrodia S, Cantley LC, Abraham RT. **The PI3K Pathway in Human Disease.** ''Cell''. 2017;170(4):605-635.
**【评析】**：PI3K 领域的奠基性综述。Cantley LC（PI3K 发现者之一）全面阐述了 PI3K 各亚型在癌症与代谢中的二元角色，是理解该通路生物学机制的必读文献。</ref>
* <ref name="Jhaveri2024">**Jhaveri K**, Im SA, Saura C, et al. **Inavolisib-Based Therapy in PIK3CA-Mutated Advanced Breast Cancer.** ''New England Journal of Medicine (N Engl J Med)''. 2024;391:1410-1422. DOI: [https://doi.org/10.1056/NEJMoa2404373 10.1056/NEJMoa2404373].
**【评析】**：2025 年改变临床实践的关键 III 期研究（INAVO120）。证实了“降解+抑制”双重机制的 Inavolisib 联合 CDK4/6i 和氟维司群，在 *PIK3CA* 突变乳腺癌一线治疗中显著延长了 PFS，且毒性可控。</ref>
* <ref name="Andre2019">**André F**, Ciruelos E, Rubovszky G, et al. **Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer.** ''New England Journal of Medicine (N Engl J Med)''. 2019;380:1929-1940.
**【评析】**：确立了 PI3Kα 特异性抑制剂（阿培利司）临床地位的里程碑研究（SOLAR-1）。该研究首次在 III 期试验中证明，根据 *PIK3CA* 基因型分层治疗可显著改善患者预后。</ref>
* <ref name="Hopkins2018">**Hopkins BD**, Pauli C, Du X, ... Goncalves MD, Cantley LC. **Suppression of insulin feedback enhances the efficacy of PI3K inhibitors.** ''Nature''. 2018;560(7719):499-503.
**【评析】**：开创了“饮食-药物”协同抗癌的先河。该研究揭示了 PI3K 抑制剂导致高血糖的机制，并证明了生酮饮食或药物降糖（如 SGLT2i）可以切断肿瘤的葡萄糖逃逸路径，大幅提升疗效。</ref>
</div>

{{reflist}}

<div style="clear: both; margin-top: 35px; border: 1px solid #a2a9b1; background-color: #f8f9fa; border-radius: 6px; overflow: hidden; font-size: 0.88em;">
<div style="background-color: #dee2e6; text-align: center; font-weight: bold; padding: 8px; border-bottom: 1px solid #a2a9b1; color: #374151;">PI3K/AKT/mTOR 信号通路轴导航</div>
{| style="width: 100%; background: transparent; border-spacing: 0;"
|-
! style="width: 25%; padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 信号节点
| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[PI3K基因]] • [[AKT激酶]] • [[mTOR]] • [[PDK1激酶]]
|-
! style="padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 临床管理
| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[阿培利司]] • [[伊拿利司]] • [[高血糖毒性管理]] • [[内分泌耐药机制]]
|-
! style="padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right;" | 伴随诊断
| style="padding: 10px;" | [[二代测序(NGS)]] • [[液体活检ctDNA]] • [[PTEN缺失评估]]
|}
</div>

</div>

[[Category:遗传学]] [[Category:肿瘤学]] [[Category:精准医疗]]