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<div style="padding: 0 2%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff;">

<div style="margin-bottom: 20px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; padding-bottom: 15px;">
    <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155;">
        <strong>免疫排除型</strong>（Immune-Excluded Phenotype）是[[肿瘤免疫表型]]中的三大核心类别之一。其显著特征是[[浸润淋巴细胞]]（TILs），尤其是 $CD8^+$ T 细胞，虽然能够迁移至肿瘤组织，但被阻隔在[[肿瘤实质]]之外。这些细胞大量积聚在周围的[[间质]]（Stroma）中，形成“免疫包围”态势，却无法渗入肿瘤巢。这种现象通常与 $TGF-\beta$ 介导的[[基质重塑]]、致密的胶原纤维屏障及异常的血管结构密切相关。
    </p>
</div>

<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 360px; margin: 0 auto 30px auto; border: 1px solid #cbd5e1; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 10px 25px rgba(0,0,0,0.08); overflow: hidden;">
    
    <div style="padding: 18px 15px; color: #ffffff; background: linear-gradient(135deg, #1e3a8a 0%, #3b82f6 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
        <div style="font-size: 1.25em; font-weight: bold; letter-spacing: 1px;">免疫排除型 · 屏障景观</div>
        <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.8; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Immune-Excluded Phenotype (点击展开详细数据)</div>
    </div>
    
    <div class="mw-collapsible-content">
        <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
            <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 6px rgba(0,0,0,0.02);">
                [[文件:Immune_Excluded_Pathology_Visual.png|180px|免疫排除型肿瘤病理分布示意]]
            </div>
            <div style="font-size: 0.85em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">淋巴细胞限制在基质间隔中</div>
        </div>

        <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.95em;">
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 12px 18px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 600; width: 35%; background-color: #fcfdfe;">主要细胞群</th>
                <td style="padding: 12px 18px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e293b;">基质内 $CD8^+$ T 细胞</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 12px 18px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 600; background-color: #fcfdfe;">分子驱动</th>
                <td style="padding: 12px 18px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e293b;">$TGF-\beta$ / FAP / 胶原 I</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 12px 18px; color: #64748b; font-weight: 600; background-color: #fcfdfe;">治疗关键</th>
                <td style="padding: 12px 18px; color: #1e293b; font-weight: bold;">解除物理/化学屏障</td>
            </tr>
        </table>
    </div>
</div>

<h2 style="background: linear-gradient(to right, #1e3a8a, #ffffff); color: #ffffff; padding: 8px 15px; border-radius: 4px; font-size: 1.2em; margin-top: 35px;">典型免疫排除型肿瘤</h2>
<p style="margin: 15px 0;">
    免疫排除型常见于那些具有高度纤维化和致密[[细胞外基质]]（ECM）的癌种，其临床特征表现为虽然有免疫细胞浸润，但预后较差。
</p>

<ul style="padding-left: 20px; color: #475569;">
    <li style="margin-bottom: 10px;"><strong>[[膀胱癌]]（尿路上皮癌）：</strong> 是研究免疫排除型的经典模型，$TGF-\beta$ 通路活跃的患者常表现出明显的 T 细胞间质局限。</li>
    <li style="margin-bottom: 10px;"><strong>[[胰腺导管腺癌]]（PDAC）：</strong> 具有极高的[[间质促纤维增生]]（Desmoplasia）特征，免疫细胞常被排挤在致密的纤维屏障外。</li>
    <li style="margin-bottom: 10px;"><strong>[[结直肠癌]]（MSS/pMMR 型）：</strong> 相比 MSI-H 型，MSS 型肿瘤更倾向于表现为排除型或荒漠型。</li>
    <li style="margin-bottom: 10px;"><strong>部分[[非小细胞肺癌]]（NSCLC）：</strong> 某些表达 [[FGFR]] 或 $Wnt/\beta$-catenin 通路激活的亚型，常阻碍 T 细胞进入实质。</li>
</ul>

<h2 style="background: linear-gradient(to right, #1e3a8a, #ffffff); color: #ffffff; padding: 8px 15px; border-radius: 4px; font-size: 1.2em; margin-top: 35px;">生物学核心机制</h2>
<p style="margin: 15px 0;">
    免疫排除型的形成主要涉及以下调控层面：
</p>
<ul style="padding-left: 20px; color: #475569;">
    <li style="margin-bottom: 10px;"><strong>$TGF-\beta$ 信号通路：</strong> 活化[[肿瘤相关成纤维细胞]]（CAFs），诱导胶原纤维平行排列，使 T 细胞只能沿切线方向滑动而无法切入肿瘤。</li>
    <li style="margin-bottom: 10px;"><strong>趋化因子截留：</strong> 间质中的趋化因子（如 $CXCL12$）可能被特异性蛋白截留，导致 T 细胞在间质中“迷航”。</li>
    <li style="margin-bottom: 10px;"><strong>代谢屏障：</strong> 间质内高浓度的[[乳酸]]及[[缺氧]]状态，进一步抑制了受阻 T 细胞的浸润动力。</li>
</ul>

<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 650px;">
    <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1px solid #e2e8f0; font-size: 0.95em; text-align: left;">
        <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #1e3a8a;">
            <th style="padding: 15px; border: 1px solid #e2e8f0; color: #1e3a8a; width: 35%;">代表性癌种</th>
            <th style="padding: 15px; border: 1px solid #e2e8f0; color: #1e3a8a;">免疫排除的核心诱因</th>
        </tr>
        <tr>
            <td style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0; background: #fcfdfe; font-weight: bold;">膀胱尿路上皮癌</td>
            <td style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0;">$TGF-\beta$ 驱动的纤维化及 [[PD-L1]] 低表达。</td>
        </tr>
        <tr>
            <td style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0; background: #fcfdfe; font-weight: bold;">胰腺腺癌</td>
            <td style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0;">极其致密的物理间质压力及[[巨噬细胞]]抑制。</td>
        </tr>
    </table>
</div>

<h2 style="background: linear-gradient(to right, #1e3a8a, #ffffff); color: #ffffff; padding: 8px 15px; border-radius: 4px; font-size: 1.2em; margin-top: 35px;">经典参考文献与学术点评</h2>
<div style="margin-top: 15px; border-top: 2px solid #f1f5f9; padding-top: 15px;">
    <div style="margin-bottom: 20px;">
        <p style="font-size: 0.9em; color: #1e293b; font-weight: bold; margin-bottom: 5px;">[1] Mariathasan S, et al. "TGF-$\beta$ attenuates tumour response to PD-L1 blockade by contributing to exclusion of T cells." <em>Nature</em>. 2018.</p>
        <p style="font-size: 0.85em; color: #64748b; background: #f8fafc; padding: 10px; border-radius: 6px; border-left: 4px solid #3b82f6;">
            <strong>点评：</strong>该研究是理解排除型的里程碑，明确指出 $TGF-\beta$ 在膀胱癌中通过限制 T 细胞进入肿瘤实质而导致抗 PD-L1 治疗失败。
        </p>
    </div>
    
    <div style="margin-bottom: 20px;">
        <p style="font-size: 0.9em; color: #1e293b; font-weight: bold; margin-bottom: 5px;">[2] Salmon H, et al. "Matrix architecture defines the capacity of cytotoxic T cells to infiltrate tumors." <em>Journal of Clinical Investigation</em>. 2012.</p>
        <p style="font-size: 0.85em; color: #64748b; background: #f8fafc; padding: 10px; border-radius: 6px; border-left: 4px solid #3b82f6;">
            <strong>点评：</strong>首次通过活组织切片成像展示了胶原纤维排列如何物理阻隔 T 细胞。证明了间质不仅仅是支撑结构，更是主动的免疫调控屏障。
        </p>
    </div>

    <div style="margin-bottom: 20px;">
        <p style="font-size: 0.9em; color: #1e293b; font-weight: bold; margin-bottom: 5px;">[3] Chen DS, Mellman I. "Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point." <em>Nature</em>. 2017.</p>
        <p style="font-size: 0.85em; color: #64748b; background: #f8fafc; padding: 10px; border-radius: 6px; border-left: 4px solid #3b82f6;">
            <strong>点评：</strong>系统化总结了三种表型（Inflamed, Excluded, Desert），为临床筛选最适合采用联合治疗（如抗血管生成+免疫）的人群奠定了理论框架。
        </p>
    </div>
</div>

<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #1e3a8a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.9em;">
    <div style="background-color: #1e3a8a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 12px;">免疫排除型导航</div>
    <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2; text-align: center;">
        [[膀胱癌]] • [[胰腺癌]] • [[TGF-beta信号通路]] • [[间质重塑]] • [[热肿瘤]]
    </div>
</div>

</div>