查看“JAK 抑制剂”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>JAK 抑制剂</strong>（Janus Kinase Inhibitors，简称 Jakinibs）是一类调控细胞因子信号转导的精密小分子药物。它们通过拦截 <strong>[[JAK-STAT 通路]]</strong>，充当了免疫系统的“音量调节键”，能够将过度的炎症信号调低至生理稳态水平。不同于单克隆抗体（中和单一配体），Jakinibs 通过阻断胞内激酶域，实现了对数十种细胞因子信号的广谱或选择性抑制。从 <strong>[[骨髓增殖性肿瘤 (MPN)]]</strong> 的克隆控制到 <strong>[[GvHD 管理]]</strong> 中的免疫重塑，Jakinibs 已成为现代精准免疫治疗中应用最广泛的小分子工具。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 380px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 18px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">JAK 抑制剂 · 全维图谱</div>
            <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Janus Kinase Inhibitor Encyclopedia (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 35px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 25px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    [[文件:JAK_Inhibitor_Molecular_Binding_Icon.png|110px|JAK 抑制剂与激酶域结合模型]]
                </div>
                
                <div style="font-size: 0.85em; color: #64748b; margin-top: 15px; font-weight: 600;">ATP 竞争型与变构抑制模型</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.95em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">物理化学性质</th>
                    <td style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">低分子量、脂溶性好</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">给药途径</th>
                    <td style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">口服 (主要), 外用凝胶</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">代谢器官</th>
                    <td style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">肝脏 (CYP3A4)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 15px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关键安全性预警</th>
                    <td style="padding: 10px 15px; color: #1e40af; font-weight: 600;">MACE 风险、VTE 血栓</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #1e40af; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">生化逻辑：阻断信号传导的“第一级阶梯”</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        Jakinibs 的核心生化活性发生在 <strong>[[JH1 催化域]]</strong>。当细胞因子（如 IL-6）结合受体后，JAK 激酶需消耗 ATP 进行自磷酸化。Jakinibs 模拟 ATP 的结构，“楔入”激酶的活性口袋，使激酶处于“空转”状态，无法磷酸化下游的 <strong>[[STAT 蛋白]]</strong>。这一机制有效拦截了信号向细胞核的转运，从源头上限制了促炎因子的爆发性合成。
    </p>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #1e40af; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">技术演进：三代 Jakinibs 的研发跨越</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 85%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #1e40af;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">代际</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">核心代表药</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">设计目标与优势</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">第一代</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[鲁索替尼]]</strong>, 托法替布</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">泛 JAK 抑制（JAK1/2 或 JAK1/3），强效抗炎但存在造血毒性。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">第二代</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">乌帕替尼, 菲达替尼</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">高度选择性抑制单一亚型（如 JAK1），旨在降低对造血系统的副作用。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">第三代</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">德卡伐替尼 (Deucravacitinib)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">变构抑制 <strong>[[TYK2]]</strong>，结合假激酶域 <strong>[[JH2]]</strong>，几乎无脱靶毒性。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #1e40af; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">临床景观：覆盖血液肿瘤、自免与皮肤病</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>血液系统肿瘤：</strong> 通过阻断 <strong>[[JAK2 V617F]]</strong> 突变信号，显著缩小骨髓纤维化（MF）患者的脾脏，改善全身恶病质状态。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[GvHD 管理]]：</strong> 鲁索替尼作为 aGvHD 和 cGvHD 的二线金标准，通过抑制效应 T 细胞并改善 <strong>[[组织纤维化]]</strong>，拯救了大量传统激素耐药患者。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>自身免疫病：</strong> 在类风湿性关节炎（RA）和溃疡性结肠炎（UC）中，Jakinibs 的起效速度显著快于传统生物制剂。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>皮肤科新宠：</strong> 在 <strong>[[特应性皮炎 (AD)]]</strong> 和 <strong>[[白癜风]]</strong> 的外用治疗中，Jakinibs 展示了重塑局部免疫稳态的独特能力。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #1e40af; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">安全性视窗：识别风险与临床监控</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        作为首席科学家，必须客观评估 ORAL Surveillance 研究带来的安全性警示。由于 JAK2 信号与血小板生成偶联，JAK3/TYK2 与脂质代谢相关：
    </p>
    <div style="background-color: #fff1f2; border: 1px solid #fecaca; padding: 15px; border-radius: 8px; margin: 20px 0;">
        <strong style="color: #991b1b;">FDA 黑框警告要点：</strong>
        <ul style="color: #991b1b; font-size: 0.95em; margin-top: 8px;">
            <li><strong>心血管事件 (MACE)：</strong> 特别是对于 50 岁以上、伴有吸烟史的患者。</li>
            <li><strong>血栓形成 (VTE)：</strong> 需常规监测深静脉血栓及肺栓塞迹象。</li>
            <li><strong>严重感染：</strong> <strong>[[疱疹病毒再激活]]</strong>（带状疱疹）风险显著升高，建议治疗前接种疫苗。</li>
            <li><strong>恶性肿瘤：</strong> 部分泛抑制剂可能增加非黑素瘤皮肤癌的发生风险。</li>
        </ul>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #1e40af; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">药效评估：代谢平衡与次级突变耐药</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        Jakinibs 的疗效具有显著的个体差异，主要受以下因素驱动：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li><strong>酶活性多态性：</strong> <strong>[[CYP3A4]]</strong> 酶的遗传差异决定了患者血药浓度的峰值。</li>
        <li><strong>信号旁路激活：</strong> 长期抑制 JAK 后，肿瘤细胞可能通过激活 <strong>[[MAPK 通路]]</strong> 或 <strong>[[PI3K 通路]]</strong> 产生代偿性耐药。</li>
        <li><strong>次级突变：</strong> 尽管少见，但激酶域（如 JAK2 Y931C）的次级突变会直接导致药物无法结合 ATP 口袋。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #1e40af; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">未来视野：超越竞争性抑制的新策略</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        未来的 JAK 抑制策略正从“阻断”向“消除”进化：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[JAK-PROTAC]]：</strong> 利用蛋白降解靶向联合体彻底降解 JAK 蛋白，有望解决 ATP 竞争性抑制剂的耐药问题。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>变构抑制剂的普及：</strong> 针对 <strong>[[JH2 假激酶域]]</strong> 的研发将成为主流，以实现真正的“零脱靶”安全性。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[CAR-T]] 联合：</strong> 探索在 CAR-T 回输后短暂使用 Jakinibs，以防止 <strong>[[CRS (细胞因子风暴)]]</strong> 同时优化 T 细胞的代谢稳定性。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #1e40af; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #1e40af; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>O'Shea JJ, et al. (2015).</strong> <em>JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer.</em> <strong>NEJM</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：JAK 领域的圣经级综述，系统构建了从基础生化到临床疾病的因果链条。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Ytterberg SR, et al. (2022).</strong> <em>Cardiovascular and Cancer Risk with Tofacitinib in Rheumatoid Arthritis.</em> <strong>NEJM</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：著名的 ORAL Surveillance 研究，为全球 Jakinibs 的安全性监控敲响了警钟，推动了精准用药指南的修订。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [3] <strong>Zeiser R, et al. (2021).</strong> <em>Ruxolitinib for Chronic Graft-versus-Host Disease.</em> <strong>NEJM</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：REACH3 临床试验结果，确立了 JAK 抑制剂在解决复杂慢性移植物损伤中的主导地位。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #1e40af; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #1e40af; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">JAK 抑制剂 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[JAK-STAT 通路]] • [[鲁索替尼]] • [[GvHD 管理]] • [[JAK2 V617F]] • [[变构抑制]] • [[JH2 结构域]] • [[PROTAC 技术]] • [[细胞因子风暴 (CRS)]]
        </div>
    </div>

</div>