查看“TP53”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>TP53</strong>（Tumor Protein p53），编码著名的 <strong>p53</strong> 蛋白，被誉为“<strong>基因组卫士</strong>”（Guardian of the Genome）。作为一种核心的 <strong>[[转录因子]]</strong>，p53 在细胞感知 DNA 损伤、缺氧或致癌信号时被激活，进而启动细胞周期阻滞（以便修复 DNA）或诱导细胞凋亡（清除受损细胞）。TP53 是人类癌症中<strong>突变频率最高</strong>的基因，超过 50% 的恶性肿瘤携带该基因突变。与大多数抑癌基因的“缺失”不同，TP53 常发生<strong>错义突变</strong>，突变蛋白不仅失去抑癌功能，还往往获得促进肿瘤进展的新功能（Gain-of-Function）。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 380px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 18px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.25em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">TP53 (p53) · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Comprehensive Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 35px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 25px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    
                    [[文件:Protein_p53_DNA_Complex_PDB_1TUP.png|110px|p53-DNA 复合物结构 (PDB 1TUP)]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.85em; color: #64748b; margin-top: 15px; font-weight: 600;">核心 DNA 结合结构域</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.9em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因全名</th>
                    <td style="padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Tumor Protein P53</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>TP53</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">常用别名</th>
                    <td style="padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">p53, BCC7, LFS1, TRP53</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">17p13.1</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">生物分类</th>
                    <td style="padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><em>Homo sapiens</em> (智人)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez Gene</th>
                    <td style="padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">7157</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">11998</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">OMIM</th>
                    <td style="padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">191170</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P04637</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">蛋白类型</th>
                    <td style="padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">肿瘤抑制因子 / 转录因子</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 15px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 15px; color: #0f172a;">~53 kDa (表观)</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">结构与功能：生死决策者</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        p53 蛋白是一个四聚体转录因子，其功能受 E3 泛素连接酶 <strong>[[MDM2]]</strong> 的严格负反馈调控（正常状态下 MDM2 促使 p53 降解）。当细胞受到压力时，p53 被磷酸化并与 MDM2 解离，迅速累积并入核，调控下游基因：
    </p>
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>细胞周期阻滞：</strong> 通过激活 <strong>[[p21]]</strong> (CDKN1A)，抑制 CDK 复合物，使细胞停滞在 G1 期进行修复。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>细胞凋亡：</strong> 若损伤不可修复，p53 激活促凋亡基因 <strong>[[PUMA]]</strong>、<strong>[[NOXA]]</strong> 和 <strong>[[BAX]]</strong>，启动程序性死亡。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>显性负效应 (Dominant-Negative)：</strong> p53 以四聚体形式工作。在杂合突变细胞中，一个突变的单体即可破坏整个四聚体的功能，这解释了为何单个位点突变即具有极强的致癌性。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：无处不在的突变</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        TP53 突变遍布几乎所有类型的癌症，尤其在高级别浆液性卵巢癌（>95%）中几乎是定义性特征。绝大多数突变集中在 <strong>DNA 结合结构域 (DBD)</strong> 的几个热点位点（Hotspots）。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 85%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">临床情境</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">突变特征</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">体细胞突变 (Somatic)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>错义突变</strong><br>(如 R175, R248, R273)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">广泛存在于卵巢癌、肺癌、结直肠癌等。通常提示预后不良，对放化疗耐受，且具有获得性致癌功能（GOF）。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">Li-Fraumeni 综合征</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>胚系突变</strong> (Germline)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">常染色体显性遗传病。患者极其年轻时即面临极高的多器官患癌风险（如肉瘤、乳腺癌、脑瘤）。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">MDM2 扩增</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">野生型 TP53 功能失活</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">常见于脂肪肉瘤。虽然 TP53 基因本身未突变，但被过量的 MDM2 降解，是 MDM2 抑制剂的最佳适应症。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">靶向治疗：挑战“不可成药”靶点</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        尽管 TP53 发现最早，但长期以来被认为是“不可成药”（Undruggable）的，因为恢复一个缺失或错误折叠蛋白的功能远比抑制一个激酶困难。但近年出现了突破：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>突变体复活剂：</strong> <strong>[[Eprenetapopt]]</strong> (APR-246)。这类小分子旨在结合突变型 p53，使其恢复野生型的折叠构象，从而重新诱导肿瘤细胞凋亡。目前在骨髓增生异常综合征（MDS）中进展最快。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>MDM2 抑制剂：</strong> 如 Idasanutlin。适用于 <strong>TP53 野生型</strong>但 MDM2 扩增的肿瘤，通过阻断 MDM2-p53 相互作用来稳定 p53 水平。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>基因治疗：</strong> <strong>[[今又生]]</strong> (Gendicine)。全球首个获批的重组人 p53 腺病毒注射液（中国），用于头颈部鳞癌，直接导入野生型 TP53 基因。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Lane DP. (1992).</strong> <em>Cancer. p53, guardian of the genome.</em> <strong>Nature</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：经典综述，正式提出了 p53 作为“基因组卫士”的概念，确立了其在维持基因组稳定性中的核心地位。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Malkin D, et al. (1990).</strong> <em>Germ line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms.</em> <strong>Science</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：发现了 TP53 胚系突变是 Li-Fraumeni 综合征的遗传基础，连接了遗传学与肿瘤学。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [3] <strong>Mishra, et al. (2018).</strong> <em>The therapeutic potential of targeting the p53 pathway.</em> <strong>Nature Reviews Drug Discovery</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：全面总结了针对 p53 通路的药物开发策略，包括 APR-246 和 MDM2 抑制剂的临床进展与挑战。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">TP53 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[Li-Fraumeni综合征]] • [[MDM2]] • [[细胞凋亡]] • [[p21]] • [[APR-246]] • [[抑癌基因]] • [[基因组不稳定性]] • [[今又生]]
        </div>
    </div>

</div>