查看“NRAS”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>NRAS</strong>（Neuroblastoma RAS Viral Oncogene Homolog），全称为 <strong>神经母细胞瘤 RAS 病毒癌基因同源物</strong>，是著名的 <strong>[[RAS家族]]</strong>（KRAS, NRAS, HRAS）成员之一。NRAS 编码一种小 GTP 酶，充当细胞信号传导的分子开关，主要负责将胞外的生长信号传递至 <strong>[[MAPK/ERK]]</strong> 和 <strong>[[PI3K/AKT]]</strong> 通路。虽然其整体突变率低于 KRAS，但在特定肿瘤中占据主导地位，是约 20% <strong>[[黑色素瘤]]</strong> 和 10-15% <strong>[[急性髓系白血病]]</strong>（AML）的关键驱动基因。与 KRAS G12C 突破性进展不同，NRAS 至今仍缺乏获批的直接靶向药物，是临床上最难攻克的靶点之一。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 380px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 18px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.25em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">NRAS · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Comprehensive Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 35px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 25px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    
                    [[文件:Protein_NRAS_Structure_PDB_5UHV.png|110px|NRAS 与 GTP 结合结构 (PDB 5UHV)]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.85em; color: #64748b; margin-top: 15px; font-weight: 600;">GTP结合状态的小G蛋白</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.9em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因全名</th>
                    <td style="padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">NRAS Proto-Oncogene, GTPase</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>NRAS</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">常用别名</th>
                    <td style="padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">N-ras, ALPS4, NCMS</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">1p13.2</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">生物分类</th>
                    <td style="padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><em>Homo sapiens</em> (智人)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez Gene</th>
                    <td style="padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">4893</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">7989</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">OMIM</th>
                    <td style="padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">164790</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P01111</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">蛋白类型</th>
                    <td style="padding: 8px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">小 GTP 酶 (Small GTPase)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 15px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 15px; color: #0f172a;">~21 kDa (p21)</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：被锁死的“开关”</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        NRAS 蛋白在细胞膜内侧循环，像开关一样工作：结合 <strong>GTP</strong> 时为“开启”，结合 <strong>GDP</strong> 时为“关闭”。正常情况下，GTP 的水解（由 GAP 蛋白辅助）会迅速关闭信号。
    </p>

    
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>致癌突变位点：</strong> NRAS 的突变集中在 <strong>Q61</strong>（谷氨酰胺，~60%）以及 <strong>G12/G13</strong>（甘氨酸）。这些突变破坏了 GTP 水解酶的活性位点，导致 NRAS 无法水解 GTP，从而被“锁死”在持续激活状态。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>独特信号偏好：</strong> 与 KRAS 更偏向激活 RAF-MEK-ERK 通路不同，NRAS 突变似乎能更均衡地激活 <strong>MAPK</strong> 和 <strong>PI3K-AKT</strong> 通路，这赋予了癌细胞更强的存活能力。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：黑色素瘤的第二大驱动力</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        NRAS 突变在肿瘤中的分布具有高度组织特异性。值得注意的是，NRAS 突变与 BRAF 突变通常是互斥的（Mutually Exclusive），构成了黑色素瘤的另一大分子亚型。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 85%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">癌种分布</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">突变频率/位点</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">黑色素瘤</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>~15-25%</strong><br>(主要为 Q61R/K/L)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">通常侵袭性更强，预后较 BRAF 突变型差。对 BRAF 抑制剂无效（甚至有害），主要依赖免疫治疗。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">急性髓系白血病 (AML)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">~10-15%<br>(G12/G13 > Q61)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">常与 NPM1 或 FLT3 突变共存。对高剂量阿糖胞苷（HiDAC）化疗反应较好，但也可能提示复发风险。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">结直肠癌 (CRC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">~3-5%</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">与 KRAS 突变一样，是抗 EGFR 单抗（如西妥昔单抗）的<strong>负向预测因子</strong>，提示耐药。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">甲状腺癌 (滤泡状)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">~20%</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">常见于滤泡状甲状腺癌和低分化甲状腺癌。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">靶向治疗：最难攻克的堡垒</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        由于 NRAS 蛋白表面缺乏合适的深疏水口袋供小分子药物结合，直接靶向 NRAS 极为困难。目前的治疗策略主要集中在下游通路抑制和免疫治疗上：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>MEK 抑制剂：</strong> 如 <strong>[[比美替尼]]</strong> (Binimetinib)。NEMO 试验曾尝试使用比美替尼治疗 NRAS 突变黑色素瘤，虽然 PFS 略有延长，但未能显著改善总生存期（OS），目前临床应用受限。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>免疫检查点抑制剂：</strong> <strong>[[PD-1抑制剂]]</strong> / <strong>[[CTLA-4抑制剂]]</strong>。由于 NRAS 突变肿瘤往往具有较高的突变负荷，免疫治疗（单药或联合）是目前 NRAS 阳性晚期黑色素瘤的<strong>标准一线方案</strong>。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>联合策略：</strong> 正在探索“MEK 抑制剂 + CDK4/6 抑制剂”或“泛 RAS 抑制剂”等组合疗法，试图从多路阻断其下游信号。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Shimizu K, et al. (1983).</strong> <em>Structure of the Ki-ras gene of the human lung carcinoma cell line Calu-1.</em> <strong>Nature</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：RAS 家族研究的早期里程碑，揭示了 N-ras 作为该家族第三个成员的致癌潜力。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Dumaz N, et al. (2015).</strong> <em>In melanoma, RAS mutations are accompanied by switching signaling from BRAF to CRAF and disrupted cyclic AMP signaling.</em> <strong>Cancer Research</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：揭示了 NRAS 突变黑色素瘤独特的信号依赖机制，解释了为何 BRAF 抑制剂在 NRAS 突变肿瘤中可能通过 CRAF 引起矛盾性激活。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [3] <strong>Dummer R, et al. (2017).</strong> <em>Binimetinib versus dacarbazine in patients with advanced NRAS-mutant melanoma (NEMO).</em> <strong>Lancet Oncology</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：NEMO 3期临床试验，虽证实比美替尼有效，但疗效有限，突显了 NRAS 靶向治疗的艰难现状，确立了免疫治疗的一线地位。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">NRAS · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[黑色素瘤]] • [[KRAS]] • [[急性髓系白血病]] • [[MEK抑制剂]] • [[比美替尼]] • [[Q61突变]] • [[免疫治疗]] • [[GTP酶]]
        </div>
    </div>

</div>