查看“FLT3”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>FLT3</strong>（Fms-Like Tyrosine Kinase 3），全称为 <strong>Fms 样酪氨酸激酶 3</strong>，属于 III 型受体酪氨酸激酶（RTK）家族。正常情况下，FLT3 主要表达于造血干/祖细胞表面，与配体（FLT3 Ligand）结合后，调控血细胞的生存、增殖和分化。然而，在 <strong>[[急性髓系白血病]] (AML)</strong> 中，FLT3 是突变频率最高的基因（约占 30%）。其突变会导致激酶持续性自主活化，驱动白血病细胞的爆发式增殖。临床上，FLT3 突变状态（特别是 <strong>[[FLT3-ITD]]</strong>）是 AML 极为重要的<strong>预后不良因子</strong>，也是指导造血干细胞移植和靶向药物使用的核心生物标志物。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">FLT3 · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    [[文件:Protein_FLT3_Structure_PDB.png|100px|FLT3 胞外域结构示意图]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">III 型受体酪氨酸激酶</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>FLT3</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">常用别名</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">CD135, FLK2, STK1</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">13q12.2</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">2322</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">3765</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P36888</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">蛋白类型</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">受体酪氨酸激酶</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">~130-160 kDa</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">致病机制：刹车失灵的激酶</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        FLT3 的致癌机制通常涉及“自身抑制”功能的丧失。正常情况下，近膜结构域（JMD）像一个“刹车”一样抑制激酶活性。当发生突变时，这种抑制被解除，导致 <strong>[[STAT5]]</strong>、<strong>[[RAS/MAPK]]</strong> 和 <strong>PI3K/AKT</strong> 通路的组成性激活。
    </p>
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ITD 突变 (Internal Tandem Duplication)：</strong> 发生在 JMD 区域的内部串联重复。这是最常见的变异，直接破坏了 JMD 的负调控构象，导致激酶持续活跃。ITD 的长度和插入位点与预后相关。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>TKD 突变 (Tyrosine Kinase Domain)：</strong> 主要是 <strong>D835</strong> 位点的点突变，位于激酶活化环（Activation Loop），使激酶被锁定在开放的活性构象。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：ITD 与 TKD 的分野</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        在 AML 的诊疗中，FLT3 的突变检测是初诊时的必选项。不同的突变类型对预后分层（Prognostic Stratification）有着截然不同的影响。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">突变亚型</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">发生频率 (AML)</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义与预后</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">FLT3-ITD</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>~25%</strong></td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">高白细胞计数，高复发率，<strong>预后不良</strong>。高 AR 值（等位基因比）提示更高风险，通常建议在缓解后尽快进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">FLT3-TKD (D835)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">~5-10%</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">对预后的影响尚存争议，一般被认为是<strong>中等预后</strong>。常作为耐药突变在复发时出现。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">耐药突变 (如 F691L)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">复发时常见</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">“看门人突变”。由于改变了 ATP 结合口袋构象，对 I 型抑制剂（如吉瑞替尼）产生耐药。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">靶向治疗：从米多到吉瑞</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        FLT3 抑制剂的研发显著改善了 FLT3 突变型 AML 患者的生存。药物主要分为两代，治疗策略常包含“诱导期联用”和“移植后维持”：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>第一代（多激酶抑制剂）：</strong> 
            <ul style="margin-top: 5px;">
                <li><strong>[[米多石印]]</strong> (Midostaurin/Rydapt)：首个获批药物。与“7+3”化疗联用是一线治疗标准（RATIFY 研究）。特异性较低，副作用（如胃肠道反应）较多。</li>
                <li><strong>[[索拉非尼]]</strong> (Sorafenib)：常用于移植后维持治疗。</li>
            </ul>
        </li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>第二代（高选择性抑制剂）：</strong>
            <ul style="margin-top: 5px;">
                <li><strong>[[吉瑞替尼]]</strong> (Gilteritinib/Xospata)：单药用于治疗复发/难治性（R/R）AML。是目前的“金标准”，能同时抑制 ITD 和 TKD 突变。</li>
                <li><strong>[[奎扎替尼]]</strong> (Quizartinib)：对 ITD 突变抑制效力极强，但对 TKD 无效。需注意 QT 间期延长风险。</li>
            </ul>
        </li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Nakao M, et al. (1996).</strong> <em>Internal tandem duplication of the flt3 gene found in acute myeloid leukemia.</em> <strong>Leukemia</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：具有里程碑意义的发现，首次鉴定出 FLT3-ITD 突变，并揭示了其与 AML 高白细胞计数和不良预后的关联。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Stone RM, et al. (2017).</strong> <em>Midostaurin plus Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 Mutation.</em> <strong>New England Journal of Medicine</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：RATIFY 研究。证实了米多石印联合化疗能显著延长初诊 FLT3 突变 AML 患者的总生存期（OS），确立了一线标准。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Perl AE, et al. (2019).</strong> <em>Gilteritinib or Chemotherapy for Relapsed or Refractory FLT3-Mutated AML.</em> <strong>New England Journal of Medicine</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：ADMIRAL 研究。证明了二代药物吉瑞替尼单药治疗 R/R AML 优于挽救性化疗，成为复发患者的标准方案。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Erba HP, et al. (2023).</strong> <em>Quizartinib plus chemotherapy in newly diagnosed patients with FLT3-internal-tandem-duplication-positive acute myeloid leukaemia (QuANTUM-First).</em> <strong>The Lancet</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：QuANTUM-First 研究。展示了更强效的奎扎替尼在一线治疗中的潜力，显著改善了 ITD 阳性患者的生存。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [5] <strong>Burchert A, et al. (2020).</strong> <em>Sorafenib Maintenance After Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Acute Myeloid Leukemia With FLT3-Internal Tandem Duplication Mutation (SORMAIN).</em> <strong>Journal of Clinical Oncology</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：SORMAIN 研究。提供了强有力的证据，支持在异基因干细胞移植后使用索拉非尼进行维持治疗以降低复发率。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0;">
            [6] <strong>Smith CC, et al. (2012).</strong> <em>Validation of ITD mutations in FLT3 as a therapeutic target in human acute myeloid leukemia.</em> <strong>Nature</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：深入解析了 FLT3 抑制剂的耐药机制，包括看门人突变 F691L 的发现，为新药研发提供了方向。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">FLT3 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[急性髓系白血病]] • [[FLT3-ITD]] • [[吉瑞替尼]] • [[米多石印]] • [[造血干细胞移植]] • [[NPM1]] • [[D835突变]] • [[奎扎替尼]]
        </div>
    </div>

</div>