查看“ASXL1”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>ASXL1</strong>（Additional Sex Combs Like 1），编码一种关键的表观遗传调控蛋白，属于 Enhancer of Trithorax and Polycomb (ETP) 基因家族。作为染色质重塑复合物的重要支架蛋白，ASXL1 在造血干细胞的自我更新与分化平衡中起着“方向舵”的作用。它通过与 <strong>BAP1</strong> 形成 <strong>PR-DUB</strong> 复合物来去除组蛋白 H2A 的泛素化修饰，同时协助 <strong>PRC2</strong> 复合物维持 H3K27me3 抑制性标记。在临床血液学中，ASXL1 是<strong>[[骨髓增生异常综合征]] (MDS)</strong>、<strong>[[慢性粒单核细胞白血病]] (CMML)</strong> 和<strong>[[急性髓系白血病]] (AML)</strong> 中最常见的突变基因之一。ASXL1 突变几乎总是预示着<strong>不良预后</strong>，并且是老年人“潜能未定的克隆性造血”（CHIP）的三大驱动基因之一。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 340px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">ASXL1 · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     
                    [[文件:ASXL1_Chromatin_Complex.png|100px|ASXL1 介导的染色质修饰]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">表观遗传调控因子</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>ASXL1</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">全称</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">ASXL Transcriptional Regulator 1</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">20q11.21</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">171023</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">18318</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">Q8IXJ9</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">~165 kDa</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关键复合物</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">PR-DUB (with BAP1)</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：C 端截短的双重效应</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        ASXL1 在肿瘤中的突变模式非常独特，绝大多数是发生在 <strong>Exon 12</strong> 的移码或无义突变（如 G646fs），导致产生 C 端截短的蛋白。这种截短蛋白并非简单的功能丧失，而是具有复杂的病理机制：
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>PRC2 募集受损（Loss of Function）：</strong> 野生型 ASXL1 能够协助 PRC2 复合物（EZH2）定位到特定基因位点，催化 H3K27me3 这一抑制性标记。截短的 ASXL1 丢失了 C 端 PHD 结构域，导致 PRC2 募集受损，全基因组范围内 H3K27me3 水平下降，异常激活了 <strong>HOXA</strong> 簇等干性基因，促进白血病转化。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>BAP1 活性增强（Gain of Function）：</strong> 截短的 ASXL1 蛋白通常比野生型更稳定，且保留了与 <strong>BAP1</strong> 结合的 N 端结构域。这可能导致 BAP1 的去泛素化活性在错误的时间或地点被激活，去除 H2AK119ub1 抑制标记，进一步破坏表观遗传稳态。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>新功能获得（Neomorph）：</strong> 近期研究表明，截短的 ASXL1 蛋白可能获得与 <strong>BRD4</strong> 等其他染色质阅读器结合的新能力，从而异位激活促癌基因表达。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：髓系肿瘤的不良预后风向标</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        ASXL1 突变是髓系恶性肿瘤中最普遍且最具临床指导意义的分子标志物之一，通常与高龄、疾病进展和较差的生存期相关。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病类型</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">突变频率</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">慢性粒单核细胞白血病 (CMML)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">40% - 50%</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">ASXL1 是 CMML 中最常见的突变基因之一。其存在不仅辅助诊断，更是<strong>独立的不良预后因子</strong>，提示转化为急性白血病的风险高。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">骨髓增生异常综合征 (MDS)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">15% - 20%</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在 IPSS-M 等新预后评分系统中，ASXL1 突变被列为高危因素，与总生存期缩短显著相关。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">急性髓系白血病 (AML)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">5% - 15%</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">常与其他不良预后基因（如 RUNX1, TP53）共存。在 <strong>ELN 2022</strong> 指南中，ASXL1 突变将 AML 定义为<strong>不良风险组 (Adverse Risk)</strong>，通常建议进行造血干细胞移植。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">Bohring-Opitz 综合征 (BOS)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">生殖系突变</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">一种罕见的先天性发育障碍，通常由 <em>de novo</em> 无义突变引起。特征为严重的宫内生长受限、智力障碍、特殊的“BOS姿势”及颅面部畸形。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：针对表观遗传异常</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        目前尚无直接靶向 ASXL1 突变蛋白的获批药物，治疗策略主要侧重于利用其造成的表观遗传脆弱性。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>去甲基化药物 (HMA)：</strong> 
            <br>如阿扎胞苷（Azacitidine）和地西他滨（Decitabine）。虽然 ASXL1 突变本身预示不良预后，但这些患者对 HMA 治疗仍可能有反应，是目前 MDS/AML 的标准治疗选择。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>BET 抑制剂：</strong> 
            <br>临床前研究表明，截短的 ASXL1 蛋白可能通过 BRD4 增强转录。因此，阻断 BRD4 的 BET 抑制剂可能对 ASXL1 突变细胞具有合成致死效应。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>BAP1 抑制剂：</strong> 
            <br>鉴于突变 ASXL1 可能增强 BAP1 的去泛素化活性，抑制 BAP1 也是潜在的治疗方向，但目前尚处于极早期研发阶段。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>克隆性造血 (CHIP)：</strong> ASXL1 是健康老年人血液中最常见的体细胞突变之一，与心血管疾病风险增加相关。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>PRC2 (Polycomb Repressive Complex 2)：</strong> ASXL1 突变导致其功能受损，进而丢失 H3K27me3。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>BAP1：</strong> ASXL1 的直接结合伙伴，共同构成去泛素化复合物。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ELN 风险分层：</strong> 决定 AML 预后分类的权威指南，ASXL1 突变是高危标志。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Gelsi-Boyer V, et al. (2009).</strong> <em>Mutations of polycomb-associated gene ASXL1 in myelodysplastic syndromes and chronic myelomonocytic leukemia.</em> <strong>British Journal of Haematology</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：发现性文献。首次报道了 ASXL1 在 MDS 和 CMML 中的高频突变，将其确立为髓系肿瘤的关键驱动基因。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Abdel-Wahab O, et al. (2012).</strong> <em>ASXL1 mutations promote myeloid transformation through loss of PRC2-mediated gene repression.</em> <strong>Cancer Cell</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：机制奠基之作。阐明了 ASXL1 突变通过破坏 PRC2 功能、导致 H3K27me3 丢失并去抑制 HOXA 基因簇的致癌机理。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Hoischen A, et al. (2011).</strong> <em>De novo nonsense mutations in ASXL1 cause Bohring-Opitz syndrome.</em> <strong>Nature Genetics</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：临床遗传学突破。利用外显子组测序发现了 Bohring-Opitz 综合征的致病原因，将发育生物学与肿瘤表观遗传学联系起来。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Inoue D, et al. (2013).</strong> <em>Myelodysplastic syndromes are induced by histone methylation-altering ASXL1 mutations.</em> <strong>Journal of Clinical Investigation (JCI)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：建立了 ASXL1 突变的小鼠模型，证明了其足以驱动 MDS 样疾病，并进一步探讨了 H3K4me3 相关的机制。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [5] <strong>Döhner H, et al. (2022).</strong> <em>Diagnosis and management of AML in adults: 2022 ELN recommendations.</em> <strong>Blood</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：权威指南。再次确认了 ASXL1 突变在 AML 风险分层中的核心地位，将其归类为不良预后组。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">ASXL1 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[MDS]] • [[CMML]] • [[BAP1]] • [[表观遗传学]] • [[PRC2]] • [[不良预后]] • [[CHIP]] • [[H3K27me3]]
        </div>
    </div>

</div>

[Understanding ASXL1 Gene Variants in Malignant Myeloid Diseases: Case Studies & Insights](https://www.youtube.com/watch?v=js6PdYTyXlQ)

This video provides an expert-led overview of ASXL1 mutations in myeloid malignancies, covering their role in chromatin remodeling, clinical case studies, and their impact on prognosis and therapy decisions.