查看“ERBB2”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>ERBB2</strong>（Erb-B2 Receptor Tyrosine Kinase 2），更为人熟知的名字是 <strong>HER2</strong>（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2），是表皮生长因子受体（EGFR/ERBB）家族成员。与其他家族成员（EGFR, HER3, HER4）不同，ERBB2 缺乏已知的配体结合域，始终处于“开放”的活性构象，是家族中首选的<strong>异源二聚体</strong>伴侣。它通过与配体激活的其他 ERBB 受体（特别是 <strong>[[HER3]]</strong>）配对，形成强效的信号复合物，激活 <strong>[[PI3K]]/[[AKT]]</strong> 和 <strong>[[MAPK]]</strong> 通路，强力驱动细胞增殖和存活。在临床上，ERBB2 扩增或过表达是约 15-20% <strong>[[乳腺癌]]</strong>和<strong>[[胃癌]]</strong>的关键驱动事件，定义了“HER2 阳性”亚型。针对 HER2 的靶向治疗（单抗、TKI、ADC）彻底改变了这类恶性肿瘤的自然病程。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 340px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">ERBB2 (HER2) · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     
                    [[文件:HER2_Heterodimer_Signaling.png|100px|HER2 异源二聚体信号]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">受体酪氨酸激酶 / 癌基因</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>ERBB2</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">常用别名</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">HER2, NEU, CD340</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">17q12</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">2064</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">3430</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P04626</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">~185 kDa (p185)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关键药物</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">Trastuzumab, T-DXd</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：无配体受体与异源二聚化</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        ERBB2 的独特之处在于它是一个“孤儿受体”（Orphan Receptor），不需要结合配体即可发挥功能，主要依赖与其他家族成员的协作。
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>固定开放构象：</strong> 大多数 RTK 在未结合配体时处于折叠的自抑制状态，而 HER2 的胞外域结构始终处于伸展的、类似于配体结合后的开放构象。这使得它极易与其他受体发生相互作用。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>异源二聚化 (Heterodimerization)：</strong> 当 <strong>[[EGFR]]</strong> 或 <strong>[[HER3]]</strong> 结合各自的配体（如 EGF 或 NRG）后，HER2 是它们首选的二聚化伙伴。其中，<strong>HER2-HER3</strong> 二聚体被认为是致癌性最强的组合：HER3 缺乏激酶活性但有多个 PI3K 结合位点，HER2 激酶活性强但不能直接招募 PI3K，两者互补，强力激活下游的 <strong>[[PI3K]]/[[AKT]]/mTOR</strong> 生存通路。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>同源二聚化：</strong> 在 HER2 基因扩增导致膜蛋白极度过表达（>200万/细胞）的情况下，HER2 分子间碰撞概率增加，发生自发的同源二聚化和自磷酸化，实现非配体依赖性的持续激活。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：HER2 阳性与 HER2 低表达</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        HER2 状态的精准评估是乳腺癌和胃癌病理诊断的核心，近年来“HER2 低表达”概念的提出重塑了治疗格局。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病类型</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">变异/状态</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">乳腺癌 (HER2+)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">扩增 / IHC 3+</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">定义为 <strong>[[IHC]]</strong> 3+ 或 IHC 2+/<strong>[[FISH]]</strong> 扩增。约占乳腺癌的 15-20%。历史上预后最差，但在靶向治疗时代预后显著改善。脑转移风险相对较高。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">乳腺癌 (HER2-Low)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">IHC 1+ 或 2+/FISH-</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">约占乳腺癌的 45-55%。传统上被归为 HER2 阴性，不适用曲妥珠单抗。但新型 ADC 药物（如 <strong>[[T-DXd]]</strong>）利用“旁观者效应”在此类患者中取得了突破性疗效。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">胃/胃食管结合部癌</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">扩增 / 过表达</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">约 10-20% 的晚期胃癌为 HER2 阳性。与乳腺癌不同，胃癌 HER2 异质性强（Focal expression），且很少发生同源二聚化，对 TKI 反应较差，主要依赖单抗和 ADC。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">非小细胞肺癌 (NSCLC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">外显子 20 插入</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">约 2-4% 的 NSCLC 携带 <strong>HER2 Exon 20 插入突变</strong>。这是独立的驱动基因，对传统 EGFR TKI 不敏感，需使用专门针对外显子 20 的 TKI（如 Mobocertinib）或 ADC。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：单抗、双抗与 ADC 的进化</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        针对 HER2 的药物研发经历了从单克隆抗体阻断到抗体偶联药物（ADC）精准投送的演变。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>单克隆抗体：</strong>
            <br><strong>[[Trastuzumab]]</strong> (曲妥珠单抗)：结合 HER2 结构域 IV，抑制同源二聚化并介导 ADCC 效应。
            <br><strong>[[Pertuzumab]]</strong> (帕妥珠单抗)：结合 HER2 结构域 II，特异性阻断 HER2 与 HER3 的<strong>异源二聚化</strong>。两者联用（“妥妥双靶”）是 HER2+ 乳腺癌的标准一线方案。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>抗体偶联药物 (ADC)：</strong>
            <br><strong>[[T-DM1]]</strong> (恩美曲妥珠单抗)：早期 ADC，用于二线治疗。
            <br><strong>[[T-DXd]]</strong> (DS-8201 / Enhertu)：新一代 ADC，携带高载量的拓扑异构酶 I 抑制剂。由于其可裂解的连接子和膜穿透性载荷，具有显著的<strong>旁观者效应 (Bystander Effect)</strong>，能有效杀伤 HER2 低表达或异质性肿瘤细胞。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>小分子 TKI：</strong>
            <br><strong>[[Tucatinib]]</strong> (图卡替尼)：高选择性 HER2 抑制剂，能穿透血脑屏障，是治疗 HER2+ 乳腺癌脑转移的重要药物。
            <br><strong>[[Neratinib]]</strong> (奈拉替尼)：不可逆泛 HER 抑制剂，用于强化辅助治疗。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>HER2-low：</strong> 定义了适用新型 ADC 治疗的新人群（IHC 1+ 或 2+/FISH-）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>异源二聚化：</strong> HER2 依赖 HER3 等伙伴激活信号的机制。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>旁观者效应：</strong> T-DXd 等 ADC 药物杀伤邻近 HER2 阴性细胞的能力。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>外显子 20 插入：</strong> 肺癌中特殊的 HER2 激酶域激活突变。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Slamon DJ, et al. (1987).</strong> <em>Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene.</em> <strong>Science</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：奠基之作。Dennis Slamon 首次发现 HER2 扩增与乳腺癌不良预后之间的强相关性，确立了 HER2 作为治疗靶点的理论基础。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Baselga J, et al. (1996).</strong> <em>Phase II study of efficacy and safety of anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody 425 in advanced squamous cell carcinoma of the head and neck.</em> (注：此处应引用 Baselga 关于 Trastuzumab 的早期研究，如 JCO 1996)。更正引用：<strong>Slamon DJ, et al. (2001).</strong> <em>Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2.</em> <strong>New England Journal of Medicine (NEJM)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：临床里程碑。关键的 III 期试验，证明化疗联合曲妥珠单抗显著延长了 HER2 阳性转移性乳腺癌患者的生存期，开启了靶向治疗时代。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Modi S, et al. (2022).</strong> <em>Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.</em> <strong>New England Journal of Medicine (NEJM)</strong> (DESTINY-Breast04). <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：颠覆性突破。该研究证明了 T-DXd 在 HER2 低表达患者中显著优于化疗，打破了“HER2 阴性”的传统二元分类，重新定义了乳腺癌的治疗标准。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Bang YJ, et al. (2010).</strong> <em>Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial.</em> <strong>The Lancet</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：胃癌突破。ToGA 试验确立了曲妥珠单抗在 HER2 阳性晚期胃癌中的一线治疗地位，是首个在该领域取得成功的靶向药物。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [5] <strong>Yarden Y, Sliwkowski MX. (2001).</strong> <em>Untangling the ErbB signalling network.</em> <strong>Nature Reviews Molecular Cell Biology</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：机制综述。系统解析了 ERBB 家族受体的配体特异性、二聚化层级（HER2 作为首选伙伴）及下游信号网络，是理解 HER2 生物学的必读文献。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">ERBB2 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[乳腺癌]] • [[曲妥珠单抗]] • [[HER2-low]] • [[胃癌]] • [[ADC药物]] • [[EGFR]] • [[PI3K/AKT]] • [[T-DXd]]
        </div>
    </div>

</div>