查看“SETBP1”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>SETBP1</strong>（SET Binding Protein 1），编码<strong>SET 结合蛋白 1</strong>。它是一种多功能的核蛋白，主要通过含有 <strong>[[AT-hook]]</strong> 的结构域结合 DNA 来调控基因转录，同时通过与 <strong>[[SET]]</strong> 蛋白（一种内源性 PP2A 抑制剂）结合来调节细胞信号转导。SETBP1 的生物学功能呈现出显著的“剂量效应”和“突变特异性”：其生殖系（Germline）特定位点的功能获得性突变导致严重的<strong>[[Schinzel-Giedion综合征]] (SGS)</strong>；而体细胞突变则是<strong>[[非典型慢性髓系白血病]] (aCML)</strong> 和<strong>[[幼年型粒单核细胞白血病]] (JMML)</strong> 等难治性髓系肿瘤的驱动事件。其核心致病机制在于突变破坏了蛋白的<strong>[[降解]]</strong>信号（Degron），导致 SETBP1 异常积聚，进而抑制肿瘤抑制因子 <strong>[[PP2A]]</strong> 的活性，激活致癌信号通路。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 340px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">SETBP1 · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     
                    [[文件:SETBP1_PP2A_Inhibition.png|100px|SETBP1-SET-PP2A 轴]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">转录调节因子 / PP2A 抑制剂</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>SETBP1</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">全称</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">SET binding protein 1</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">18q12.3</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">26040</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">15573</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">Q9Y6X0</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">~175 kDa</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关键伴侣</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">SET (I2PP2A)</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：蛋白稳定的破坏与 PP2A 沉默</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        SETBP1 的致病机制主要围绕其蛋白稳定性的改变及其对 PP2A 肿瘤抑制通路的干扰。
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Degron 破坏与蛋白积聚：</strong> SETBP1 蛋白含有一个关键的 <strong>[[Ski]] 同源区</strong>，该区域包含一个负责泛素化降解的一致性序列（Degron）。在 SGS 和白血病中，突变（如 D868N, G870S）集中发生在这一降解热点区。这些突变破坏了 E3 泛素连接酶（如 [[SCF-β-TrCP]]）的识别，导致 SETBP1 蛋白无法被降解，在细胞内大量积聚。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>SET-PP2A 轴的劫持：</strong> 过量的 SETBP1 与 <strong>[[SET]]</strong> 蛋白（也称 I2PP2A）结合形成复合物，保护 SET 免受蛋白酶降解。SET 是<strong>[[蛋白磷酸酶2A]] (PP2A)</strong> 的强效内源性抑制剂。
            <br><strong>后果：</strong> SETBP1 积聚 $\rightarrow$ SET 积聚 $\rightarrow$ PP2A 活性被抑制 $\rightarrow$ AKT、ERK、MYC 等促增殖信号持续活化。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>转录调控 (AT-hook)：</strong> SETBP1 通过其 AT-hook 结构域直接结合富含 AT 的 DNA 区域，激活特定基因（如 <em>[[HOXA9]]</em>, <em>[[MECOM]]</em>）的表达，进一步阻止细胞分化并促进自我更新。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：从严重畸形到恶性血液病</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        SETBP1 的变异类型（生殖系 vs 体细胞，GoF vs LoF）决定了截然不同的临床表型。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病类型</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">变异特征</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床特征</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[Schinzel-Giedion综合征]] (SGS)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">生殖系 <em>de novo</em> 热点突变 (GoF)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">一种极其严重的先天性畸形综合征。特征包括面部畸形（中面部回缩）、严重的智力障碍、癫痫、多毛症以及增加的神经上皮肿瘤风险。突变集中在 868-871 位点，导致蛋白稳定化。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[非典型慢性髓系白血病]] (aCML)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">体细胞热点突变</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">约 25-30% 的 aCML 患者携带 SETBP1 突变。这被认为是<strong>不良预后</strong>的标志，与白细胞增多、疾病快速进展和对常规治疗反应差相关。突变位点与 SGS 惊人一致。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[幼年型粒单核细胞白血病]] (JMML)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">体细胞突变</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在部分 JMML 患者（特别是 RAS 通路突变阴性或继发性病例）中发现，提示疾病向更具侵袭性的阶段转化。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">SETBP1 单倍剂量不足 (SETBP1-HD)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">缺失或截短突变 (LoF)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">表现为轻至中度的智力障碍、主要语言发育迟缓（Expressive language delay）和自闭症特征，但<strong>没有</strong> SGS 那样严重的器官畸形或肿瘤风险。这强调了蛋白水平过高（SGS）与过低（HD）的截然不同后果。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：重构磷酸酶活性</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        针对 SETBP1 驱动的恶性肿瘤，治疗的核心在于打破 SETBP1-SET 复合物或恢复 PP2A 的抑癌功能。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>PP2A 激活剂 (PADs)：</strong>
            <br><strong>[[FTY720]]</strong> (Fingolimod) 和 OP449。
            <br><span style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">*机制：这些药物并不直接结合 SETBP1，而是结合其下游伙伴 SET，或者通过别构调节恢复 PP2A 的磷酸酶活性。在 SETBP1 突变的白血病模型中，FTY720 显示出显著的抗增殖效果。</span>
        </li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>下游通路抑制剂：</strong>
            <br>由于 SETBP1 突变最终导致 MEK/ERK 和 PI3K/AKT 通路的过度活化，<strong>[[MEK抑制剂]]</strong>（如 [[Trametinib]]）和 PI3K 抑制剂在携带 SETBP1 突变的髓系肿瘤中显示出潜在疗效。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>表观遗传疗法：</strong>
            <br>SETBP1 还招募组蛋白修饰因子（如 HDACs）。HDAC 抑制剂（如 Panobinostat）可能干扰 SETBP1 的转录调控网络。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[PP2A]]：</strong> 关键的肿瘤抑制磷酸酶，SETBP1 突变的主要受害者。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[Schinzel-Giedion综合征]]：</strong> SETBP1 胚系突变导致的原型疾病。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Degron (降解子)：</strong> SETBP1 突变破坏的关键序列，导致蛋白“永生化”。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[aCML]]：</strong> SETBP1 突变高发的难治性白血病。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Hoischen A, et al. (2010).</strong> <em>De novo mutations of SETBP1 cause Schinzel-Giedion syndrome.</em> <strong>[[Nature Genetics]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：开创性发现。利用外显子组测序首次鉴定了 SGS 的致病基因为 SETBP1 的新生突变，并指出了突变的热点性质。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Piazza R, et al. (2013).</strong> <em>Recurrent SETBP1 mutations in atypical chronic myeloid leukemia.</em> <strong>[[Nature Genetics]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：肿瘤学突破。在约 25% 的 aCML 患者中发现了 SETBP1 体细胞突变，且突变位点与 SGS 完全一致，揭示了同一基因在发育和肿瘤中的多效性。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Makishima H, et al. (2013).</strong> <em>Somatic SETBP1 mutations in myeloid malignancies.</em> <strong>[[Nature Genetics]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：泛癌种分析。证实 SETBP1 突变广泛存在于多种髓系肿瘤（JMML, MDS/MPN, sAML）中，且与不良细胞遗传学异常及预后差显著相关。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Cristóbal I, et al. (2010).</strong> <em>SETBP1 overexpression is a novel leukemogenic mechanism that predicts adverse outcome in elderly patients with acute myeloid leukemia.</em> <strong>[[Blood]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：机制阐释。不仅关注突变，还发现 SETBP1 的过表达本身就是 AML 的不良预后因子，并详细解析了其通过 SET 抑制 PP2A 的分子机制。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [5] <strong>Nguyen, N., et al. (2021).</strong> <em>SETBP1 mutations in interaction with other genetic alterations in myeloid neoplasms.</em> <strong>[[Cancers]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：综述与协同。探讨了 SETBP1 突变常与 [[ASXL1]]、[[CBL]] 等基因突变共存的现象，揭示了髓系肿瘤演进中的克隆合作机制。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">SETBP1 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[aCML]] • [[Schinzel-Giedion综合征]] • [[PP2A]] • [[SET蛋白]] • [[JMML]] • [[Degron]] • [[FTY720]] • [[HOXA9]]
        </div>
    </div>

</div>