查看“G12D”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>KRAS G12D</strong>（KRAS p.Gly12Asp）是 <strong>[[KRAS]]</strong> 原癌基因中最常见的特定点突变，指第 12 号密码子的[[甘氨酸]]（Gly）被[[天冬氨酸]]（Asp）取代。如果说 KRAS 是“癌症之王”，那么 G12D 就是“王冠上的宝石”。它是<strong>[[胰腺导管腺癌]]</strong> (PDAC) 和<strong>[[结直肠癌]]</strong> (CRC) 中频率最高的驱动突变。与可以通过共价键锁定的 [[G12C]] 不同，G12D 突变体缺乏反应性的[[半胱氨酸]]残基，导致针对 G12C 的革命性药物（如索托拉西布）对其完全无效。长期以来，G12D 被认为是绝对的“不可成药”靶点，但近期随着<strong>[[非共价抑制剂]]</strong>（如 [[MRTX1133]]）的开发以及靶向 G12D 的 <strong>[[TCR-T疗法]]</strong> 的临床突破，这一坚冰正在被打破。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 360px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">KRAS G12D · 突变档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Mutation Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     
                    [[文件:KRAS_G12D_Aspartate.png|100px|G12D 分子结构]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">最常见 KRAS 突变 / 胰腺癌核心</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">所属基因</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>[[KRAS]]</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">变异类型</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">错义突变 (Missence)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">氨基酸改变</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Gly (G) &rarr; Asp (D)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">COSMIC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">COSM521</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">主要癌种</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">[[胰腺癌]] (40-50%)<br>[[结直肠癌]] (30-40%)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">化学特性</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">侧链由氢变为带负电的[[羧基]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">在研药物</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">[[MRTX1133]], [[RMC-9805]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">细胞治疗</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">[[TCR-T]] (靶向 G12D-HLA)</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子挑战：为何 G12D 比 G12C 更难成药？</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        KRAS G12D 的药物开发难度远高于 G12C，核心原因在于突变引入的氨基酸化学性质完全不同。
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>缺乏反应性抓手：</strong>
            <br>G12C 突变引入的是<strong>[[半胱氨酸]]</strong> (Cysteine)，其巯基具有高度亲核性，允许药物（如[[索托拉西布]]）通过“迈克尔加成反应”与其形成不可逆的<strong>[[共价键]]</strong>。
            <br>G12D 突变引入的是<strong>[[天冬氨酸]]</strong> (Aspartate)，其侧链是短的羧基，极性强但缺乏这种特殊的化学反应性，无法形成共价键锁定。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>GTP 水解率极低：</strong>
            <br>与 G12C 类似，G12D 突变体通过空间位阻阻碍 <strong>[[GAP]]</strong> 辅助的 GTP 水解。天冬氨酸带负电的侧链可能还会干扰 GTP 结合口袋的静电环境，使其更倾向于保持 GTP 结合的“开启”状态，留给药物结合非活性（GDP）状态的时间窗口极短。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>必须依赖非共价结合：</strong>
            <br>针对 G12D 的药物必须具备极高的亲和力（Pico-molar 级别），仅通过<strong>[[非共价键]]</strong>（如氢键、盐桥、范德华力）来结合 [[Switch-II口袋]]，这对分子设计提出了极高要求。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：消化道肿瘤的梦魇</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        G12D 是典型的“消化道突变”，在胰腺癌和肠癌中的流行率远高于肺癌。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">癌种</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">G12D 占比</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床现状</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[胰腺导管腺癌]] (PDAC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">~40-50%<br>(所有 KRAS 突变中)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">PDAC 几乎是“KRAS 病”。G12D 是最主要的亚型，导致肿瘤微环境高度[[纤维化]]和免疫抑制。目前除化疗外无获批靶向药，是 MRTX1133 等新药的主攻方向。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[结直肠癌]] (CRC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">~30-40%</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">G12D 突变不仅预示着抗 [[EGFR]] 抗体（如[[西妥昔单抗]]）无效，还与更差的总体生存期相关。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[非小细胞肺癌]] (NSCLC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">~15%</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在肺癌中 G12D 次于 [[G12C]]。主要见于从不吸烟或轻度吸烟的肺腺癌患者（G12C 多见于吸烟者）。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：从非共价抑制到免疫突围</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        针对 G12D 的研发策略已进入“百花齐放”的临床突破期。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>非共价小分子抑制剂：</strong>
            <br><strong>[[MRTX1133]] (Mirati/BMS)：</strong> 
            <br><em>机制：</em> 经过高度优化的长效非共价抑制剂。它利用[[盐桥]]与突变的天冬氨酸（Asp12）结合，极大提高了亲和力（KD < 2 pM），并占据 [[Switch-II口袋]]。临床前数据显示其能有效抑制胰腺癌模型生长。
            <br><strong>RMC-9805 (Roche/Revolution)：</strong> 针对 G12D(ON) 状态的[[分子胶]]抑制剂，通过招募 [[Cyclophilin A]] 形成三元复合物来阻断信号。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>过继性细胞疗法 ([[TCR-T]])：</strong>
            <br><strong>机制：</strong> KRAS G12D 突变肽段会被肿瘤细胞表面的 [[HLA]] 分子提呈。通过基因工程改造患者自身的 [[T细胞]]，使其表达能特异性识别 <strong>G12D-HLA 复合物</strong>的 T 细胞受体（TCR）。
            <br><strong>案例：</strong> 2022 年 NEJM 报道了一例晚期胰腺癌患者接受靶向 G12D 的 TCR-T 治疗后，实现了肿瘤显著消退（PR），证明了免疫系统可以看见这一“隐藏”的胞内抗原。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>癌症疫苗：</strong>
            <br>如 <strong>[[mRNA疫苗]]</strong> (Moderna/Merck)，旨在训练免疫系统识别包含 G12D 突变的新抗原（Neoantigen）。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[KRAS]]：</strong> G12D 所在的母体基因。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[G12C]]：</strong> 另一个常见的 KRAS 突变，已有药物获批，常与 G12D 做对比。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[MRTX1133]]：</strong> 最受期待的 KRAS G12D 特异性抑制剂。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[胰腺导管腺癌]]：</strong> G12D 最主要的宿主癌种。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[TCR-T]]：</strong> 靶向胞内突变抗原的免疫疗法。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Wang X, Allen S, et al. (2022).</strong> <em>Identification of MRTX1133, a Noncovalent, Potent, and Selective KRAS G12D Inhibitor.</em> <strong>[[Journal of Medicinal Chemistry]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：药物化学突破。Mirati 团队详细披露了 MRTX1133 的设计过程，解释了如何利用吡咯并嘧啶骨架与天冬氨酸形成关键的极性相互作用，从而克服 G12D 缺乏反应性基团的难题。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Leidner R, Sanjuan Silva N, et al. (2022).</strong> <em>Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]] (NEJM)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：免疫治疗里程碑。报道了全球首例通过转基因 TCR-T 细胞疗法治愈性治疗晚期 KRAS G12D 突变胰腺癌的案例（由 Steven Rosenberg 团队主导），证明了 G12D 是可被免疫系统攻击的靶点。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Hingorani SR, et al. (2003).</strong> <em>Trp53R172H and KrasG12D cooperate to promote chromosomal instability and widely metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma in mice.</em> <strong>[[Cancer Cell]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：经典模型。构建了著名的 KPC 小鼠模型（KrasG12D + p53突变），该模型完美复刻了人类胰腺癌的病理特征和微环境，是研究 G12D 功能的金标准工具。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0;">
            [4] <strong>Hunter JC, et al. (2015).</strong> <em>Biochemical and Structural Analysis of Common Cancer-Associated KRAS Mutations.</em> <strong>[[Molecular Cancer Research]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：基础生化。系统比较了 G12C、G12D 和 G12V 的生化性质，指出 G12D 的 GTP 水解受损程度与 G12C 相似，但其独特的静电性质影响了与下游效应子（如 RAF）的亲和力。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">KRAS G12D · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[KRAS]] • [[胰腺导管腺癌]] • [[MRTX1133]] • [[G12C]] • [[TCR-T]] • [[非共价抑制剂]] • [[天冬氨酸]] • [[结直肠癌]] • [[Switch-II口袋]] • [[HLA]]
        </div>
    </div>

</div>