查看“UGT1A”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>UGT1A</strong>（UDP-Glucuronosyltransferase 1A）并非指代单一基因，而是一个位于 2 号染色体上的庞大<strong>基因复合物</strong>（Gene Complex）。该座位通过独特的“可变外显子”剪接机制，编码了 9 种具有功能的酶异构体（如 UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9 等）。其中，<strong>[[UGT1A1]]</strong> 是临床上最重要的一员，因为它是人体内唯一负责<strong>[[胆红素]]</strong>葡萄糖醛酸化的酶。UGT1A1 的功能缺陷直接导致胆红素代谢障碍，引发从良性的<strong>[[吉尔伯特综合征]]</strong>到致死性的<strong>[[克里格勒-纳贾尔综合征]]</strong>等一系列疾病。此外，UGT1A1 也是化疗药物<strong>[[依立替康]]</strong> (Irinotecan) 的关键代谢酶，其基因多态性（如 *28 等位基因）是预测化疗毒性的“金标准”。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">UGT1A (Focus: UGT1A1)</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene Complex Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    [[Image:Bilirubin_metabolism_pathway.png|100px|胆红素代谢途径]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">二相代谢酶 / 胆红素清除</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因座位</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>UGT1A Complex</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">核心成员</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>UGT1A1</strong> (主要), UGT1A9</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">2q37.1</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">54658 (UGT1A1)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P22309</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">反应类型</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">葡萄糖醛酸化 (Glucuronidation)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关键底物</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">[[胆红素]], [[SN-38]], [[酚类]], [[雌激素]]</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：二相代谢与基因共享</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        UGT1A 家族属于体内最重要的<strong>II相代谢酶</strong>（Phase II Enzymes），负责将葡萄糖醛酸（Glucuronic acid）转移到疏水性毒素或药物上，使其变为水溶性以便通过胆汁或尿液排出。
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>独特的基因结构 (Exon Sharing)：</strong>
            <br>UGT1A 基因座全长约 200 kb。它包含多个独特的<strong>第一外显子</strong>（Exon 1），每个 Exon 1 拥有独立的启动子。这些 Exon 1 均与下游共享的 Exon 2-5 拼接。[[Image:UGT1A_gene_locus_splicing.png|UGT1A 基因座位剪接模式]]
            <br><em>意义：</em> 这种结构使得同一个基因座可以通过选择不同的 Exon 1，产生底物特异性完全不同的酶（如 UGT1A1 专攻胆红素，UGT1A9 专攻酚类药物）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>胆红素的“解毒剂”：</strong>
            <br>衰老红细胞释放的非结合胆红素（Unconjugated Bilirubin）具有神经毒性且难溶于水。<strong>UGT1A1</strong> 是体内唯一能将其转化为结合胆红素（Conjugated Bilirubin）的酶，这是胆红素排泄的限速步骤。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>依立替康代谢 (SN-38 Inactivation)：</strong>
            <br>化疗药依立替康在体内被激活为剧毒的 SN-38（杀灭肿瘤的活性形式）。UGT1A1 负责将 SN-38 葡萄糖醛酸化为无活性的 SN-38G 并排出。若 UGT1A1 活性低，剧毒的 SN-38 会在体内蓄积，导致严重腹泻和骨髓抑制。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：黄疸与药物毒性</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        UGT1A1 的功能状态直接决定了黄疸的严重程度和特定的化疗风险。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病/状态</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">UGT1A1 活性水平</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床特征</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[吉尔伯特综合征]] (Gilbert Syndrome)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">下降至正常值的 ~30%</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">非常常见（人群 5-10%）。通常无症状，仅在压力、禁食或感染时出现轻度非结合性高胆红素血症。基因型常为启动子区 <strong>UGT1A1*28</strong> (TA重复序列增加)。通常良性，无需治疗。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[克里格勒-纳贾尔综合征]] II型 (CN-II)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">极低 (<10%)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">严重黄疸，但对苯巴比妥（酶诱导剂）治疗有反应。通常生活质量尚可，但需警惕。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">克里格勒-纳贾尔综合征 I型 (CN-I)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>完全缺失 (0%)</strong></td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">致死性。出生即出现极重度黄疸，面临极高的<strong>[[核黄疸]]</strong> (Kernicterus) 风险，导致脑损伤。对苯巴比妥无效，需光疗或肝移植。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[依立替康毒性]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">因基因型而异 (*28/*6)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">携带 *28 等位基因（纯合子 UGT1A1*28/*28）的患者，代谢 SN-38 能力差。使用常规剂量依立替康极易发生<strong>4级中性粒细胞减少</strong>和迟发性严重腹泻。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">药物基因组学与治疗策略</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>依立替康剂量调整：</strong>
            <br>FDA 标签建议：对于 <strong>UGT1A1*28</strong> 纯合子患者，应降低依立替康的起始剂量（通常降低一级），以预防致命毒性。在亚洲人群中，<strong>UGT1A1*6</strong> 变异同样重要且常见。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>新生儿黄疸管理：</strong>
            <br>对于 CN-I 型患者，目前的标准治疗是每日长时间的蓝光照射（光疗）和血浆置换，终极治疗是肝移植。基因治疗（补充正常的 UGT1A1）正在临床试验中。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Atazanavir 黄疸：</strong>
            <br>抗 HIV 药物 Atazanavir 是一种 UGT1A1 抑制剂。吉尔伯特综合征患者服用该药极易出现黄疸，虽无毒性但影响美观，常导致患者自行停药。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[葡萄糖醛酸化]]：</strong> II 相代谢中最主要的解毒反应。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[核黄疸]] (Kernicterus)：</strong> 游离胆红素穿过血脑屏障沉积于基底节，造成不可逆脑损伤。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[SN-38]]：</strong> 依立替康的活性代谢物，毒性极大，依赖 UGT1A1 清除。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[UGT1A1*28]]：</strong> 启动子区 TA 重复序列由 6 个变为 7 个 ((TA)7TAA)，导致转录效率下降。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[苯巴比妥]]：</strong> 能够诱导 UGT1A1 表达的药物，用于鉴别 CN-I 和 CN-II 型。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Bosma PJ, et al. (1995).</strong> <em>The genetic basis of the reduced expression of bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1 in Gilbert's syndrome.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]] (NEJM)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：吉尔伯特综合征的解密。该研究首次发现 UGT1A1 启动子区的 A(TA)6TAA 序列插入额外的 TA 导致 A(TA)7TAA（即 *28 等位基因），是吉尔伯特综合征的主要分子病因。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Iyer L, et al. (1998).</strong> <em>UGT1A1*28 polymorphism as a determinant of irinotecan disposition and toxicity.</em> <strong>[[Journal of Clinical Investigation]] (JCI)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：药物基因组学里程碑。建立了 UGT1A1 基因型与依立替康代谢（SN-38葡萄糖醛酸化）之间的直接联系，奠定了依立替康个体化给药的理论基础。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Kadakol A, et al. (2000).</strong> <em>Genetic lesions of bilirubin uridine-diphosphoglucuronate glucuronosyltransferase (UGT1A1) causing Crigler-Najjar and Gilbert syndromes.</em> <strong>[[Human Mutation]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：突变谱系。系统总结了导致致死性 CN-I 型和较轻 CN-II 型的各类 UGT1A1 突变（点突变、截短等），提供了基因型-表型相关性的完整图谱。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">UGT1A (UGT1A1) · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[胆红素]] • [[依立替康]] • [[吉尔伯特综合征]] • [[克里格勒-纳贾尔综合征]] • [[核黄疸]] • [[SN-38]] • [[药物基因组学]] • [[II相代谢]] • [[UGT1A9]] • [[苯巴比妥]]
        </div>
    </div>

</div>