查看“IL-12”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>IL-12</strong>（Interleukin-12，白细胞介素-12）是免疫学中至关重要的促炎细胞因子，被誉为连接先天免疫与适应性免疫的<strong>“指挥官”</strong>。它主要由抗原提呈细胞（如[[树突状细胞]]、巨噬细胞）产生，核心功能是诱导初始 CD4+ T 细胞分化为 <strong>[[Th1细胞]]</strong>，并刺激 T 细胞和 NK 细胞大量分泌 <strong>[[IFN-γ]]</strong>（干扰素-γ），从而启动针对胞内病原体（如结核杆菌、病毒）和肿瘤的细胞免疫反应。在结构上，IL-12 是独特的<strong>异源二聚体</strong>，由 <strong>p35</strong> (IL12A) 和 <strong>p40</strong> (IL12B) 两个亚基组成。值得注意的是，p40 亚基也被另一种致炎因子 <strong>[[IL-23]]</strong> 所共用，这一发现彻底重塑了自身免疫病的药物开发策略。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">IL-12 (p70)</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Key Th1 Cytokine Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    [[Image:IL-12_receptor_signaling_JAK_STAT.png|100px|IL-12 JAK-STAT 信号通路]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">Th1 诱导剂 / 异源二聚体</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;"><strong>IL12A</strong> (p35) / <strong>IL12B</strong> (p40)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">蛋白类型</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">I型细胞因子 (异源二聚体)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">3q25.33 (p35) / 5q31.1 (p40)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">3592 (A) / 3593 (B)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">OMIM ID</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">614891 (缺陷症)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">P29459 / P29460</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">~70 kDa (p35 + p40)</td>
                </tr>
                 <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">晶体结构</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">4螺旋束(p35) + β三明治(p40)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">PDB ID</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">1F45, 3HdQ</td>
                </tr>
                 <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">半衰期</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">约 5-10 小时 (IV给药)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要来源</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[树突状细胞]] (DC), 巨噬细胞</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">靶细胞</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[T细胞]], [[NK细胞]]</td>
                </tr>
                 <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">信号通路</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">JAK2/TYK2 -> [[STAT4]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">抑制药物</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; color: #0f172a;">[[乌司奴单抗]], [[Briakinumab]]</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：Th1 免疫的发动机</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        IL-12 的产生通常是对微生物产物（如 LPS、细菌 DNA）刺激 Toll 样受体 (TLR) 的反应。
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>异源二聚体结构：</strong>
            <br>IL-12 是由两个共价连接的亚基组成的 70 kDa 蛋白质 (p70)。
            <br><strong>p35 (IL12A)：</strong> 结构上类似 IL-6，在大多数细胞中不单独分泌。
            <br><strong>p40 (IL12B)：</strong> 结构上类似受体，可过量分泌。它不仅是 IL-12 的一部分，也是 <strong>[[IL-23]]</strong> (p40 + p19) 的组成部分。这导致针对 p40 的抗体会同时阻断 IL-12 和 IL-23 两条通路。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>JAK-STAT 信号传导：</strong>
            <br>IL-12 结合高亲和力受体复合物（IL-12Rβ1 和 IL-12Rβ2）。
            <br><em>激活级联：</em> 受体偶联的 JAK2 和 TYK2 激酶发生磷酸化 -> 招募并磷酸化 <strong>[[STAT4]]</strong> -> STAT4 二聚体入核。
            <br><em>效应：</em> 强力诱导 <strong>[[IFN-γ]]</strong> 的转录，同时促进 T-bet 表达，使 T 细胞向 <strong>[[Th1]]</strong> 亚群定型，增强细胞毒性 T 细胞 (CTL) 和 NK 细胞的杀伤活性。</li>
    </ul>
    
    [[Image:IL-12_and_IL-23_structural_comparison.png|100px|IL-12 与 IL-23 结构对比]]

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">前沿应用：肿瘤疫苗与溶瘤病毒</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        鉴于全身给药 IL-12 的毒性，目前的研究热点集中在<strong>“局部递送”</strong>策略，旨在将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”而不引起细胞因子风暴。
    </p>
    []
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>溶瘤病毒 (Armed Oncolytic Viruses)：</strong>
            <br>利用基因工程改造的病毒（如 HSV-1, 腺病毒）作为载体，携带 IL-12 基因。
            <br><em>逻辑：</em> 病毒特异性感染并在肿瘤细胞内复制，裂解细胞释放肿瘤抗原，同时原位分泌 IL-12。这实现了<strong>“抗原释放+免疫激活”</strong>的双重打击。为了进一步提高安全性，新一代载体（如 Ad-RTS-hIL-12）使用了“配体诱导”的基因表达开关，患者只需口服小分子药物即可开启瘤内 IL-12 的合成。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>肿瘤疫苗与 mRNA 疗法：</strong>
            <br>IL-12 被用作最强效的<strong>[[分子佐剂]]</strong>。
            <br><em>DNA/mRNA：</em> 通过瘤内注射编码 IL-12 的 mRNA（如 MEDI1191）或通过电穿孔导入 DNA 质粒（如 TAVO / Tavokinogene Telseplasmid）。
            <br><em>逻辑：</em> 局部高浓度的 IL-12 能够：1. 逆转肿瘤微环境中的免疫抑制（将 M2 型巨噬细胞重极化为 M1 型）；2. 诱导 <strong>[[IP-10]]</strong> (CXCL10) 表达，发挥抗血管生成作用；3. 恢复 MHC-I 类分子表达，使肿瘤重新被 T 细胞识别。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：双刃剑</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        IL-12 曾被视为最有希望的抗癌药物，但其严重的全身毒性限制了应用；相反，阻断 IL-12/IL-23 通路却在自身免疫病中取得了巨大成功。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">领域</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">病理机制/现象</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[银屑病]] / [[克罗恩病]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">IL-12/IL-23 轴过度激活</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">尽管最初认为是 IL-12 (Th1) 驱动，后证实 <strong>IL-23 (Th17)</strong> 作用更大。抗 p40 单抗（<strong>[[乌司奴单抗]]</strong>）通过同时阻断两者，成为治疗中重度银屑病和克罗恩病的“金标准”生物制剂。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[肿瘤免疫]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">抗肿瘤 vs 毒性</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">IL-12 能极强地激活 NK 和 CTL 清除肿瘤。然而，全身给药会导致致命的<strong>细胞因子风暴</strong>样毒性。目前的策略转向“瘤内注射”或使用“免疫细胞因子”（如 NHS-IL12）将 IL-12 靶向输送到肿瘤微环境。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">孟德尔遗传易感性 (MSMD)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">IL-12Rβ1 或 p40 缺失</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">患者对常见的病毒和细菌有抵抗力，但<strong>特异性地易感</strong>于弱毒力的分枝杆菌（如 [[卡介苗]] BCG、环境分枝杆菌）和沙门氏菌。这证明了 IL-12-IFN-γ 轴是人类防御胞内细菌的绝对防线。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[IL-23]]：</strong> 与 IL-12 共享 p40 亚基但功能迥异（驱动 Th17）的细胞因子。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[Th1细胞]]：</strong> IL-12 诱导产生的主要 T 细胞亚群，负责细胞免疫。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[STAT4]]：</strong> IL-12 信号传导必不可少的转录因子。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[TAVO]]：</strong> 瘤内电转导 IL-12 质粒的代表性疗法。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[乌司奴单抗]] (Stelara)：</strong> 靶向 p40 的重磅药物。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Kobayashi M, et al. (1989).</strong> <em>Identification and purification of natural killer cell stimulatory factor (NKSF), a cytokine with multiple biologic effects on human lymphocytes.</em> <strong>[[Journal of Experimental Medicine]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：发现之源。该研究首次纯化并鉴定了 NKSF（后来命名为 IL-12），揭示了其作为 NK 细胞强效激活剂的功能，开启了 IL-12 研究的时代。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Wolf SF, et al. (1991).</strong> <em>Cloning of cDNA for natural killer cell stimulatory factor, a heterodimeric cytokine with multiple biologic activities.</em> <strong>[[Journal of Immunology]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：结构解密。首次克隆了 IL-12 的 p35 和 p40 亚基 cDNA，从分子层面揭示了其独特的异源二聚体结构，并证实了 p40 的同源性。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Hsieh CS, et al. (1993).</strong> <em>Development of Th1 CD4+ T cells through IL-12 produced by Listeria-induced macrophages.</em> <strong>[[Science]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：功能核心。明确了 IL-12 是诱导 CD4+ T 细胞向 Th1 亚群分化的关键因子，建立了“抗原提呈细胞-IL12-Th1”的经典免疫调节模型。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Oppmann B, et al. (2000).</strong> <em>Novel p19 protein engages IL-12p40 to form a cytokine, IL-23, with biological activities similar as well as distinct from IL-12.</em> <strong>[[Immunity]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：范式转移。发现了 IL-23 (p40/p19) 的存在，解释了为何单纯敲除 p40 的表型比敲除 p35 或 IL-12Rβ2 更严重，从而区分了 IL-12 (Th1) 和 IL-23 (Th17) 的不同免疫功能。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [5] <strong>de Jong R, et al. (1998).</strong> <em>Severe mycobacterial and Salmonella infections in interleukin-12 receptor-deficient patients.</em> <strong>[[Science]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：遗传病理。在人类患者中证实了 IL-12 通路（IL-12Rβ1 缺陷）对抵抗分枝杆菌（如结核、卡介苗）至关重要，定义了孟德尔遗传性分枝杆菌易感病 (MSMD) 的分子基础。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [6] <strong>Algazi AP, et al. (2020).</strong> <em>Phase II Trial of IL-12 Plasmid Transfection by In Vivo Electroporation in Patients with Stage III/IV Melanoma.</em> <strong>[[Clinical Cancer Research]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：疫苗应用。报道了 Tavokinogene Telseplasmid (TAVO) 的临床疗效，证明了通过电穿孔在瘤内局部表达 IL-12 能够安全地诱导全身性抗肿瘤免疫反应，是 IL-12“复兴”的代表作。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [7] <strong>Hewitt SL, et al. (2019).</strong> <em>Intratumoral IL12 mRNA Therapy Promotes TH1 Transformation of the Tumor Microenvironment.</em> <strong>[[Science Translational Medicine]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：mRNA疗法。使用脂质纳米颗粒 (LNP) 包裹 IL-12 mRNA 进行瘤内注射，展示了其在不引起全身毒性的情况下，强力逆转免疫抑制微环境并促进 IFN-γ 依赖性肿瘤清除的机制。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [8] <strong>Chiocca EA, et al. (2019).</strong> <em>Regulated arming of the oncolytic HSV-1 mutant rQNestin34.5 with IL-12 limits tumor growth.</em> <strong>[[Molecular Therapy]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：溶瘤病毒。探讨了在溶瘤病毒中武装 IL-12 的策略，特别是强调了通过特定启动子或配体开关来时空特异性地控制 IL-12 的表达，以平衡疗效与安全性。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">IL-12 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[IL-23]] • [[Th1细胞]] • [[IFN-γ]] • [[乌司奴单抗]] • [[STAT4]] • [[树突状细胞]] • [[溶瘤病毒]] • [[mRNA疫苗]] • [[JAK-STAT]] • [[TAVO]]
        </div>
    </div>

</div>