查看“CDKN1A”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>CDKN1A</strong>（Cyclin Dependent Kinase Inhibitor 1A），其编码的蛋白通常被称为 <strong>p21</strong> (或 p21<sup>Waf1/Cip1</sup>)，是细胞周期调控网络中最重要的<strong>负调控因子</strong>之一。作为 Cip/Kip 家族的创始成员，p21 是“基因组卫士” <strong>[[TP53]]</strong> (p53) 的主要下游转录靶点。当细胞遭受 DNA 损伤或应激时，p53 激活 CDKN1A 转录，产生的 p21 蛋白通过结合并抑制 <strong>[[CDK4]]/6-Cyclin D</strong> 和 <strong>[[CDK2]]-Cyclin E</strong> 复合物，强行阻止细胞从 G1 期进入 S 期（G1/S Checkpoint），从而为 DNA 修复争取时间。除了阻滞细胞周期，p21 在诱导<strong>[[细胞衰老]]</strong> (Senescence) 和调节细胞凋亡中也发挥着关键的、有时甚至是相互矛盾的“双刃剑”作用。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">CDKN1A / p21</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Cell Cycle Inhibitor (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    [[Image:p21_cell_cycle_arrest_mechanism.png|100px|p21 抑制 CDK 复合物示意]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">周期刹车 / p53效应子</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">蛋白别名</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;"><strong>p21</strong>, Waf1, Cip1</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">6p21.2</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">所属家族</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">CIP/KIP 家族 (与 p27, p57 同族)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">上游调控</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;"><strong>[[TP53]]</strong> (最主要), TGF-β</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">抑制对象</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Cyclin E-CDK2, Cyclin D-CDK4/6</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">核心功能</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; color: #0f172a;">G1/S 阻滞, [[细胞衰老]]</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：精密的刹车系统</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        p21 蛋白含有一个保守的 N 端结构域，能够像“楔子”一样插入 CDK-Cyclin 复合物的催化裂隙中，从而发挥抑制作用。
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>G1/S 检查点控制：</strong>
            <br>当 p53 感知到 DNA 损伤后，会上调 p21。高浓度的 p21 结合并抑制 <strong>Cyclin E-CDK2</strong> 和 <strong>Cyclin D-CDK4/6</strong> 复合物。这导致视网膜母细胞瘤蛋白 (<strong>[[RB1]]</strong>) 无法被磷酸化，从而持续束缚转录因子 <strong>[[E2F]]</strong>，使细胞无法启动 S 期基因的表达，最终停滞在 G1 期。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>抑制 DNA 复制 (PCNA Binding)：</strong>
            <br>p21 的 C 端结构域可以与增殖细胞核抗原 (<strong>[[PCNA]]</strong>) 结合。PCNA 是 DNA 聚合酶 δ 的持续性因子（滑动夹）。p21 与其结合后，直接阻断 DNA 的合成，但有趣的是，它通常<strong>不阻断 DNA 修复</strong>（核苷酸切除修复），这使得 p21 能够在“停车修车”的过程中发挥核心作用。</li>
    </ul>
    [[Image:p53_p21_axis_DNA_damage_response.png|100px|p53-p21 轴介导的 DNA 损伤反应]]

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床双刃剑：抑癌 vs 耐药</h2>
    <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
        <h3 style="margin-top: 0; color: #1e40af; font-size: 1.1em;">肿瘤中的悖论</h3>
        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
            作为 p53 的效应子，p21 传统上被视为<strong>抑癌基因</strong>。然而，与 p53 几乎在所有癌症中都突变不同，CDKN1A 基因在肿瘤中<strong>极少突变</strong>。相反，在某些晚期癌症中，p21 的过度表达反而与预后不良相关。
        </p>
    </div>

    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">角色</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">机制描述</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">抑癌因子<br>(Tumor Suppressor)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>G1 期阻滞</strong>。防止受损 DNA 复制，维持基因组稳定性。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在肿瘤早期，p21 是防止癌变的关键屏障。缺失 p21 的小鼠更易发生肿瘤。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">促癌因子<br>(Oncogenic Role)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>抗凋亡 & 衰老</strong>。p21 可抑制 Caspase-3 活化，阻止化疗诱导的细胞凋亡；同时诱导肿瘤进入<strong>[[细胞衰老]]</strong>状态，这种“休眠”状态使癌细胞对化疗不敏感。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">导致化疗耐药和复发。衰老的肿瘤细胞还会分泌 [[SASP]]（炎症因子），促进周围肿瘤生长。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">衰老与治疗：清除僵尸细胞</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        鉴于 p21 是维持细胞衰老（Senescence）的关键分子，靶向 p21 通路已成为<strong>抗衰老疗法</strong>（Senolytics）的重要方向。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Senolytics (衰老细胞清除剂)：</strong> 通过干扰 p21 或 BCL-2 家族，诱导那些因化疗或老化而停滞的 p21 高表达细胞发生凋亡，从而改善组织功能，甚至逆转肿瘤微环境的免疫抑制。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>El-Deiry WS, et al. (1993).</strong> <em>WAF1, a potential mediator of p53 tumor suppression.</em> <strong>[[Cell]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：发现之源。Bert Vogelstein 团队的里程碑论文，首次发现并克隆了 WAF1 (p21)，证明它是 p53 下游直接调控细胞周期阻滞的关键分子。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Harper JW, et al. (1993).</strong> <em>The p21 Cdk-interacting protein Cip1 is a potent inhibitor of G1 cyclin-dependent kinases.</em> <strong>[[Cell]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：机制阐明。几乎同时发表的另一篇经典，鉴定了 Cip1 (p21) 作为 CDK 强效抑制剂的生化功能，补全了细胞周期调控的拼图。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Abbas T, Dutta A. (2009).</strong> <em>p21 in cancer: intricate networks and multiple activities.</em> <strong>[[Nature Reviews Cancer]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：功能综述。全面解析了 p21 在癌症中复杂的角色，解释了为何它既能抑癌又能促癌（抗凋亡/耐药），是理解 p21 双重性的必读文献。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            CDKN1A (p21) · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">上游通路</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[TP53]] (p53) • [[DNA损伤反应]] • [[ATM/ATR]] • [[TGF-β]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">下游靶点</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[CDK2]] • [[CDK4/6]] • [[RB1]] • [[PCNA]] • [[E2F]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">核心概念</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[细胞周期阻滞]] • [[细胞衰老]] (Senescence) • [[G1/S检查点]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">家族成员</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[CDKN1B]] (p27) • [[CDKN1C]] (p57) • [[CIP/KIP家族]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>