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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>超进展</strong> (HPD) 的发生并非完全随机，越来越多的证据表明特定的<strong>[[基因组改变]]</strong>是诱发这一灾难性事件的核心驱动力。其中，<strong>[[MDM2]]</strong>/<strong>[[MDM4]]</strong> 家族扩增和 <strong>[[EGFR]]</strong> 突变被证实与免疫治疗后的 HPD 具有最强的相关性。其分子机制主要涉及 PD-1 阻断后 <strong>[[干扰素-γ]]</strong> (IFN-γ) 信号通路的异常激活，反常地促进了癌基因表达或免疫逃逸。为了规避 HPD 风险，临床上强烈建议对高危患者（如老年、多发转移）在免疫治疗前进行 <strong>[[NGS基因检测]]</strong>。对于携带上述高危变异的患者，应避免单药免疫治疗，转而优先考虑<strong>[[靶向治疗]]</strong>或<strong>[[联合化疗]]</strong>策略。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">HPD 高危基因</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Genomic Predictors & Avoidance (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    [[Image:MDM2_amplification_FISH.png|100px|MDM2 基因扩增 (FISH)]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心红线：MDM2 扩增</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">绝对禁忌?</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>MDM2 / MDM4 扩增</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">高危变异</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[EGFR]] 突变, [[DNMT3A]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">扩增区域</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">11q13 (CCND1/FGF3/4/19)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">检测手段</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[NGS]] (二代测序), FISH</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子机制</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">IFN-γ 介导的代偿激活</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">规避策略</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #15803d;">首选 <strong>[[靶向]]</strong> 或 <strong>[[化疗]]</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">监测频率</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; color: #b91c1c;">首个CT提前至 <strong>4-6周</strong></td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">核心预警：引发 HPD 的基因黑名单</h2>
    
    <div style="background-color: #fff1f2; border: 1px solid #fecdd3; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;">
        <p style="color: #be123c; font-weight: bold; margin: 0;">临床共识重点：MDM2 扩增与 EGFR 突变是目前证据最确凿的 HPD 预测因子。</p>
    </div>

    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 100%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">基因变异</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569; width: 45%;">致病分子机制</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c; width: 35%;">临床风险与建议</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[MDM2]] / [[MDM4]] 扩增</td>
                <td style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1;">
                    <strong>干扰素悖论：</strong> MDM2 是一种干扰素刺激基因 (ISG)。PD-1 阻断激活 T 细胞释放 <strong>[[IFN-γ]]</strong>，后者反常地促进 MDM2 蛋白过表达。过量的 MDM2 会彻底降解抑癌蛋白 <strong>[[p53]]</strong>，导致肿瘤生长失控。
                </td>
                <td style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #991b1b;">
                    <strong>极高危。</strong><br>HPD 发生率 >50%。<br>建议：<strong>绝对禁忌</strong>单药免疫治疗。
                </td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[EGFR]] 突变</td>
                <td style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1;">
                    <strong>免疫荒漠：</strong> EGFR 驱动的肿瘤通常呈“冷肿瘤”表型（低 CD8+ T 细胞浸润）。ICI 治疗可能解除对其他促癌通路的抑制，或通过 Fc 受体介导巨噬细胞产生免疫抑制因子。
                </td>
                <td style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #991b1b;">
                    <strong>高危。</strong><br>在 NSCLC 中，HPD 发生率约 20%。<br>建议：首选 <strong>[[EGFR-TKI]]</strong>，耐药后选化疗+抗血管。
                </td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[11q13]] 扩增<br>(CCND1/FGF3/4/19)</td>
                <td style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1;">
                    该区域扩增常导致细胞周期调控失常（CCND1）和成纤维细胞生长因子（FGF）通路激活，由于机制复杂，常与多重耐药相关。
                </td>
                <td style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c;">
                    <strong>中高危。</strong><br>常见于食管癌、头颈鳞癌。<br>建议：慎用单药 ICI，考虑联合治疗。
                </td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[DNMT3A]] 变异</td>
                <td style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1;">
                    表观遗传调节因子。其突变可能导致 DNA 甲基化模式重编程，改变肿瘤免疫原性，促进免疫逃逸。
                </td>
                <td style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c;">
                    <strong>潜在风险。</strong><br>需结合 TMB 和 PD-L1 综合评估。
                </td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床规避：三步防御体系</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        鉴于 HPD 的不可逆性和高死亡率，<strong>“预防”远重于“治疗”</strong>。构建基于基因组学的防御体系是当前肿瘤免疫治疗的关键环节。
    </p>

    <div style="border-left: 4px solid #1e40af; padding-left: 20px; margin: 25px 0;">
        <h3 style="color: #1e40af; margin-top: 0;">第一步：筛查 (Screening) —— 治疗前 NGS</h3>
        <p style="color: #334155;">
            对于所有拟行免疫治疗的晚期实体瘤患者，尤其是<strong>高龄 (>65岁)</strong>、<strong>多发转移</strong>或<strong>原发耐药</strong>复发者，必须进行 NGS 大 Panel 检测。
            <br><strong>决策逻辑：</strong>
            <br>• 若发现 <strong>MDM2/4 扩增</strong> → ❌ <strong>剔除</strong>免疫单药，转向化疗或靶向。
            <br>• 若发现 <strong>EGFR 敏感突变</strong> → ❌ <strong>剔除</strong>免疫一线治疗，首选 TKI。
        </p>
    </div>

    <div style="border-left: 4px solid #0369a1; padding-left: 20px; margin: 25px 0;">
        <h3 style="color: #0369a1; margin-top: 0;">第二步：基线 (Baseline) —— 严格影像评估</h3>
        <p style="color: #334155;">
            必须在开始免疫治疗前 <strong>4周内</strong> 获得基线 CT/MRI 影像，并计算基线时的肿瘤生长速率 (TGR)。
            <br><strong>目的：</strong> 许多所谓的 HPD 其实是肿瘤本身就在快速生长。只有确立了基线 TGR，才能在治疗后准确判断是否存在“加速”。
        </p>
    </div>

    <div style="border-left: 4px solid #0ea5e9; padding-left: 20px; margin: 25px 0;">
        <h3 style="color: #0ea5e9; margin-top: 0;">第三步：监测 (Monitoring) —— 早期复查</h3>
        <p style="color: #334155;">
            打破常规。对于携带潜在风险基因（如 11q13 扩增）但仍决定使用免疫治疗的患者，将首次影像学评估时间从传统的 12 周提前至 <strong>4-6 周</strong>。
            <br><strong>预警信号：</strong> 若患者在治疗 2-3 周内出现疼痛加剧、呼吸困难或体力评分 (ECOG PS) 急剧下降，应立即行 CT 检查，不要等待预定时间。
        </p>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Kato S, et al. (2017).</strong> <em>Hyperprogressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with Acceleration of Growth Rate.</em> <strong>[[Clinical Cancer Research]]</strong>. 2017;23(15):4242-4250.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：基石研究。这是第一篇明确将 MDM2/MDM4 扩增和 EGFR 突变确立为 HPD 基因组标志物的研究，奠定了 NGS 筛查的基础。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Singavi AK, et al. (2017).</strong> <em>Predictive biomarkers for hyperprogression (HP) in response to immune checkpoint inhibitors (ICI).</em> <strong>[[Annals of Oncology]]</strong>. 2017;28(suppl_5):v403-v427.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：数据验证。进一步在泛癌种队列中验证了 MDM2 扩增与 HPD 的强相关性，并发现 11q13 扩增也是独立危险因素。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Zhou N, et al. (2021).</strong> <em>Mechanisms of Hyperprogressive Disease After Immune Checkpoint Inhibitor Therapy.</em> <strong>[[Frontiers in Immunology]]</strong>. 2021;12:670185.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：机制综述。详细阐述了 IFN-γ 诱导 MDM2 表达从而降解 p53 的分子回路，为 MDM2 扩增患者禁用 PD-1 提供了理论解释。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            HPD 规避与管理 · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">核心基因</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[MDM2]] • [[MDM4]] • [[EGFR]] • [[CCND1]] (11q13) • [[DNMT3A]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关键机制</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[干扰素-γ]] (IFN-γ) • [[p53]] 降解 • [[免疫抑制微环境]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">规避手段</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[NGS检测]] • [[基线TGR]] • [[早期CT扫描]] (4-6周)</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">替代方案</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[EGFR-TKI]] • [[化疗]] • [[抗血管生成药物]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>