查看“超进展”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>超进展</strong> (Hyperprogressive Disease, <strong>HPD</strong>) 是一种与<strong>[[免疫检查点抑制剂]]</strong> (ICI) 治疗相关的反常临床现象，表现为治疗后肿瘤生长速率 (TGR) 较治疗前显著增加（通常增加 ≥50% 或 ≥2倍）。HPD 的发生并非随机，而是与特定的<strong>[[基因组改变]]</strong>密切相关。临床研究已鉴定出一份<strong>“免疫治疗黑名单”</strong>：其中 <strong>[[MDM2]]/[[MDM4]]扩增</strong> 和 <strong>[[EGFR]]突变</strong> 是诱发 HPD 的核心驱动因素，导致病情急剧恶化；而 <strong>[[STK11]]/[[KEAP1]]</strong> 突变则主要导致严重的<strong>[[原发性耐药]]</strong>。在启动免疫治疗前进行 <strong>[[NGS基因检测]]</strong> 以识别这些高危变异，是规避 HPD 风险、制定精准治疗策略的关键步骤。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">超进展 (HPD)</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Hyperprogressive Disease (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    [[Image:HPD_growth_kinetics_curve.png|100px|肿瘤生长动力学曲线对比]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">治疗后斜率陡增</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">现象分类</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">免疫治疗不良事件 (irAE)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">高危基因</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>MDM2扩增</strong>, <strong>EGFR</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">发生率</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">4% - 29% (因癌种而异)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">核心指标</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[TGK]] Ratio ≥ 2<br>[[TGR]] 增加 ≥ 50%</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">高发人群</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">高龄 (>65岁), 转移负荷大</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">预后影响</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">OS 显著缩短 (< 3个月)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">处理原则</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; color: #b91c1c;"><strong>立即停药</strong></td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">基因警示：免疫治疗“黑名单” (ICI Blacklist)</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify; color: #334155;">
        并非所有基因变异都适合免疫治疗。以下变异通常提示患者对 PD-1/PD-L1 抑制剂存在<strong>[[原发性耐药]]</strong>甚至<strong>[[超进展]]</strong>风险。检出此类变异时，免疫单药治疗需极度谨慎。
    </p>

    <div style="background-color: #fff1f2; border: 1px solid #fda4af; border-radius: 8px; padding: 15px 20px; margin-bottom: 20px;">
        <div style="font-weight: bold; color: #9f1239; font-size: 1.1em; margin-bottom: 8px;">
            ⚠️ 风险等级：高 (HPD 超进展风险)
        </div>
        <div style="margin-bottom: 10px; color: #334155;">
            <strong>涉及基因：</strong> <strong>[[MDM2]]</strong> (扩增), <strong>[[MDM4]]</strong> (扩增), <strong>[[EGFR]]</strong> (特定突变)
        </div>
        <div style="font-size: 0.95em; color: #475569; background: rgba(255,255,255,0.6); padding: 10px; border-radius: 6px;">
            <strong>机制简述：</strong> 
            MDM2/4 扩增导致 <strong>[[p53]]</strong> 功能完全丧失。ICI 治疗诱导的 <strong>[[IFN-γ]]</strong> 无法启动正常的凋亡程序，反而通过旁路激活 <strong>[[JAK-STAT]]</strong> 等生长通路，导致肿瘤被免疫药物“催熟”，出现爆发式生长。
        </div>
    </div>

    <div style="background-color: #f0f9ff; border: 1px solid #bae6fd; border-radius: 8px; padding: 15px 20px; margin-bottom: 20px;">
        <div style="font-weight: bold; color: #0369a1; font-size: 1.1em; margin-bottom: 8px;">
            ❄️ 风险等级：中 (原发耐药 / 冷肿瘤)
        </div>
        <div style="margin-bottom: 10px; color: #334155;">
            <strong>涉及基因：</strong> <strong>[[STK11]]</strong> (LKB1), <strong>[[KEAP1]]</strong>, <strong>[[PTEN]]</strong> (缺失)
        </div>
        <div style="font-size: 0.95em; color: #475569; background: rgba(255,255,255,0.6); padding: 10px; border-radius: 6px;">
            <strong>机制简述：</strong> 
            尤其是 <strong>STK11/KEAP1</strong> 共突变的肺腺癌，表现为典型的<strong>[[免疫沙漠型]]</strong> (Immune Desert) 微环境。肿瘤内部缺乏 CD8+ T 细胞浸润，无论 PD-L1 表达高低，免疫治疗有效率极低（ORR < 10%），虽不一定导致超进展，但几乎无效。
        </div>
    </div>

    <div style="background-color: #fefce8; border: 1px solid #fde047; border-radius: 8px; padding: 15px 20px; margin-bottom: 20px;">
        <div style="font-weight: bold; color: #854d0e; font-size: 1.1em; margin-bottom: 8px;">
            🛡️ 风险等级：中 (获得性/原发耐药)
        </div>
        <div style="margin-bottom: 10px; color: #334155;">
            <strong>涉及基因：</strong> <strong>[[JAK1]]</strong> / <strong>[[JAK2]]</strong> (失活突变), <strong>[[B2M]]</strong> (缺失)
        </div>
        <div style="font-size: 0.95em; color: #475569; background: rgba(255,255,255,0.6); padding: 10px; border-radius: 6px;">
            <strong>机制简述：</strong> 
            <strong>JAK1/2 缺失</strong>导致肿瘤细胞对 IFN-γ 不敏感，无法上调 PD-L1 或 MHC 分子；<strong>B2M 缺失</strong>导致 MHC-I 类分子无法呈递抗原，使肿瘤细胞对 T 细胞“隐身”。这常是导致初始治疗有效后复发的关键机制。
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床鉴别与应对</h2>
    <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
        <h3 style="margin-top: 0; color: #1e40af; font-size: 1.1em;">真伪进展之辨</h3>
        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
            临床最大的挑战在于区分 <strong>超进展 (HPD)</strong> 与 <strong>[[假性进展]] (Pseudoprogression)</strong>。前者是真实的恶化，需立即停药；后者是免疫细胞浸润引起的影像学“肿胀”，预后通常较好，需继续用药。
        </p>
    </div>

    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">特征维度</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c; width: 40%;">超进展 (HPD)</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #15803d; width: 40%;">假性进展 (PsPD)</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">临床症状</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>显著恶化</strong> (PS评分下降)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">通常稳定或改善</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">发生时间</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">非常早 (通常 < 8周)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">可发生于任何时间 (通常 < 12周)</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">肿瘤动力学</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">TGR 激增 (<strong>爆发式</strong>)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">温和增大 (因炎性浸润)</td>
            </tr>
             <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">ctDNA 水平</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>显著升高</strong></td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">降低或检测不到</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">处理策略</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">立即停药，转为化疗</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">继续治疗，密切随访 (4-8周复查)</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">规避与挽救策略</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        构建基于基因组学的防御体系是当前肿瘤免疫治疗的关键环节，预防远重于挽救。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>NGS 筛查前置：</strong> 
            <br>对于高龄 (>65岁) 或多发转移患者，强烈建议治疗前进行 NGS 检测。若检出 <strong>[[MDM2扩增]]</strong> 或 <strong>[[EGFR突变]]</strong>，应将其列为 ICI 单药的相对或绝对禁忌，优先考虑靶向或化疗联合治疗。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>基线影像评估：</strong>
            <br>必须在开始免疫治疗前 <strong>4周内</strong> 获得基线 CT/MRI，计算基线 TGR，以便在治疗后准确判断肿瘤生长是否“加速”。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>早期密切监测：</strong>
            <br>对于存在 STK11/KEAP1 等中等风险变异但仍需尝试免疫治疗的患者，建议将首次影像学评估提前至 <strong>4-6周</strong>。若出现症状急剧恶化，应立即停药并考虑挽救性化疗。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Kato S, et al. (2017).</strong> <em>Hyperprogressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with Accelerated Growth Rate.</em> <strong>[[Clinical Cancer Research]]</strong>. 2017;23(15):4242-4250.<br>
            <span style="color: #475569;">[核心发现]：定义了“超进展”，并首次确认 MDM2/MDM4 扩增及 EGFR 突变是 HPD 的特异性基因组标志物。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Skoulidis F, et al. (2018).</strong> <em>STK11/LKB1 Mutations and PD-1 Inhibitor Resistance in KRAS-Mutant Lung Adenocarcinoma.</em> <strong>[[Cancer Discovery]]</strong>. 2018;8(7):822-835.<br>
            <span style="color: #475569;">[核心发现]：确立了 STK11/KEAP1 突变是 KRAS 突变肺癌中对 PD-1 抑制剂产生原发性耐药的主要驱动因素，定义了“冷肿瘤”亚型。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Zaretsky JM, et al. (2016).</strong> <em>Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]]</strong>. 2016;375(9):819-829.<br>
            <span style="color: #475569;">[核心发现]：通过对比治疗前后的活检样本，首次发现 JAK1/2 和 B2M 的失活突变是导致 PD-1 抑制剂获得性耐药的直接机制。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Champiat S, et al. (2017).</strong> <em>Hyperprogressive Disease Is a New Pattern of Progression in Cancer Patients Treated With Anti-PD-1/PD-L1.</em> <strong>[[Clinical Cancer Research]]</strong>. 2017;23(8):1920-1928.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：现象定义。首次系统性定义了 HPD 现象，提出了 TGR (肿瘤生长速率) 的比较方法，并指出高龄是潜在风险因素。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            超进展与耐药基因 · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">超进展基因</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[MDM2]] (扩增) • [[MDM4]] • [[EGFR]] • [[CCND1]] (11q13)</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">耐药基因</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[STK11]] (原发) • [[KEAP1]] • [[JAK1]]/[[JAK2]] (获得性) • [[B2M]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">鉴别诊断</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[假性进展]] (PsPD) • [[原发性耐药]] • [[iRECIST]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关键技术</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[NGS检测]] • [[ctDNA]] • [[TGR]] (生长速率计算)</td>
            </tr>
        </table>
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