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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>肿瘤免疫微环境</strong>（Tumor Immune Microenvironment, <strong>TIME</strong>）是指肿瘤细胞生存的复杂生态系统，不仅包含恶性增殖的肿瘤细胞，还包括浸润的<strong>[[免疫细胞]]</strong>、<strong>[[肿瘤相关成纤维细胞]]</strong> (CAFs)、<strong>[[内皮细胞]]</strong>以及它们分泌的细胞因子和<strong>[[细胞外基质]]</strong> (ECM)。TIME 不是静止的旁观者，而是与肿瘤细胞发生持续的“共进化” (Co-evolution)。根据<strong>[[CD8+ T细胞]]</strong>的浸润程度和空间分布，TIME 被临床划分为三种主要亚型：<strong>[[免疫炎症型]]</strong> (Hot)、<strong>[[免疫排斥型]]</strong> (Excluded) 和<strong>[[免疫荒漠型]]</strong> (Desert)。这一分类系统目前是预测 <strong>[[ICIs]]</strong> (免疫检查点抑制剂) 疗效和制定联合治疗策略的核心依据。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">肿瘤免疫微环境</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Acronym: TIME (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    [[Image:Tumor_Microenvironment_Composition.png|100px|复杂的细胞生态系统]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">复杂的细胞生态系统</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">核心组成</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">免疫细胞, 基质细胞, 细胞因子</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要抗肿瘤细胞</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #15803d;">[[CD8+ T细胞]], [[NK细胞]], [[M1型巨噬细胞]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要促肿瘤细胞</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">[[Tregs]], [[MDSCs]], [[M2型巨噬细胞]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">关键检查点</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[PD-1]] / [[PD-L1]], [[CTLA-4]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">代谢特征</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[缺氧]], 酸性, 葡萄糖匮乏</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">临床评估</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[免疫评分]] (Immunoscore)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">经典分型</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; color: #0f172a;">Inflamed / Excluded / Desert</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">TIME 的细胞图谱：善恶对决</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        肿瘤微环境是一个高度动态的战场，其中不同类型的细胞扮演着截然相反的角色，决定了肿瘤是发展还是被清除。
    </p>

    <div style="display: flex; gap: 20px; flex-wrap: wrap; margin-top: 20px;">
        <div style="flex: 1; min-width: 280px; border: 1px solid #bbf7d0; background-color: #f0fdf4; border-radius: 8px; padding: 15px;">
            <h4 style="margin: 0 0 10px 0; color: #15803d; border-bottom: 1px solid #bbf7d0; padding-bottom: 8px;">🛡️ 抗肿瘤免疫 (Effector)</h4>
            <ul style="padding-left: 20px; color: #334155; font-size: 0.9em; margin: 0;">
                <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[CD8+ T细胞]]：</strong> 杀伤肿瘤的主力军，识别 MHC-I 呈递的抗原。</li>
                <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[NK细胞]]：</strong> 自然杀伤细胞，识别 MHC 缺失的肿瘤细胞。</li>
                <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[DC细胞]] (cDC1)：</strong> 关键的抗原呈递者，负责激活 T 细胞 (Priming)。</li>
                <li><strong>[[M1型巨噬细胞]]：</strong> 分泌促炎因子，直接吞噬或辅助杀伤。</li>
            </ul>
        </div>
        
        <div style="flex: 1; min-width: 280px; border: 1px solid #fecaca; background-color: #fef2f2; border-radius: 8px; padding: 15px;">
            <h4 style="margin: 0 0 10px 0; color: #b91c1c; border-bottom: 1px solid #fecaca; padding-bottom: 8px;">🦠 促肿瘤免疫 (Suppressor)</h4>
            <ul style="padding-left: 20px; color: #334155; font-size: 0.9em; margin: 0;">
                <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[Tregs]]：</strong> 调节性 T 细胞，通过分泌 [[IL-10]]/[[TGF-β]] 抑制效应 T 细胞。</li>
                <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[MDSCs]]：</strong> 髓源性抑制细胞，消耗精氨酸，抑制 T 细胞增殖。</li>
                <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[M2型巨噬细胞]] (TAMs)：</strong> 促进血管生成 ([[VEGF]]) 和基质重塑。</li>
                <li><strong>[[CAFs]]：</strong> 肿瘤相关成纤维细胞，构建物理屏障。</li>
            </ul>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">免疫表型分类 (Chen & Mellman Classification)</h2>
    <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
        <h3 style="margin-top: 0; color: #1e40af; font-size: 1.1em;">TIME 的空间异质性</h3>
        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
            2017年，Daniel Chen 和 Ira Mellman 提出的三分法是目前最通用的分类标准，直接指导临床用药策略。
        </p>
    </div>

    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 18%;">表型</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af; width: 22%;">典型代表癌种</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">免疫状态特征</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">治疗策略</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600; color: #15803d;">[[免疫炎症型]]<br>(Hot)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #334155;">
                    • [[黑色素瘤]]<br>
                    • [[非小细胞肺癌]] (高TMB)<br>
                    • [[MSI-H结直肠癌]]<br>
                    • [[肾透明细胞癌]]
                </td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">TILs 浸润实质，[[PD-L1]] 高表达，T细胞呈现“[[耗竭]]”状态。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">单药 [[PD-1抑制剂]] 疗效佳。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600; color: #1e40af;">[[免疫排斥型]]<br>(Excluded)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #334155;">
                    • [[微卫星稳定结直肠癌]] (MSS)<br>
                    • [[肝细胞癌]] (HCC)<br>
                    • [[卵巢癌]]<br>
                    • 部分[[胰腺癌]]
                </td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">T 细胞被<strong>[[基质]]</strong>或异常<strong>[[血管]]</strong>阻挡在侵袭边缘，无法进入。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">联合抗 [[VEGF]] 或 [[TGF-β]] + ICIs。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600; color: #b91c1c;">[[免疫荒漠型]]<br>(Desert)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #334155;">
                    • [[前列腺癌]]<br>
                    • [[胶质母细胞瘤]]<br>
                    • [[小细胞肺癌]] (SCLC)<br>
                    • [[HR+乳腺癌]]
                </td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">缺乏 T 细胞浸润，TMB 低，免疫忽视 (Ignorance)。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">需 [[癌症疫苗]]、[[CAR-T]] 或 [[BiTE]] 引燃。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">动态演变：肿瘤免疫编辑 (Immunoediting)</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        TIME 不是一成不变的。根据 Schreiber 提出的 3E 假说，肿瘤与免疫系统的相互作用经历三个阶段：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>1. 清除 (Elimination)：</strong> 免疫系统成功识别并消灭早期癌变细胞，维持机体健康。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>2. 平衡 (Equilibrium)：</strong> 免疫系统无法完全清除肿瘤，但能抑制其生长。肿瘤细胞在压力下发生突变，低免疫原性的克隆被筛选出来。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>3. 逃逸 (Escape)：</strong> 肿瘤通过下调 [[MHC-I]]、表达 [[PD-L1]]、招募 [[Tregs]] 等机制，彻底逃脱免疫监视，形成临床可见的肿瘤。</li>
    </ul>
    [[Image:Cancer_Immunoediting_3E.png|100px|3E假说图解]]

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Chen DS, Mellman I. (2017).</strong> <em>Elements of cancer immunity and the limits of immunotherapy.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. 2017;541(7637):321-330.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：奠基之作。该综述系统提出了肿瘤免疫表型的三分法 (Inflamed/Excluded/Desert)，不仅解释了 PD-1/PD-L1 抗体的疗效差异，更为下一代免疫治疗的联合策略指明了方向。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Hanahan D, Weinberg RA. (2011).</strong> <em>Hallmarks of cancer: the next generation.</em> <strong>[[Cell]]</strong>. 2011;144(5):646-674.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：经典理论。在原有的癌症六大特征基础上，增加了“避免免疫破坏” (Avoiding Immune Destruction) 和“促肿瘤炎症” (Tumor-promoting Inflammation)，正式确立了 TIME 在肿瘤生物学中的核心地位。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Galon J, et al. (2006).</strong> <em>Type, density, and location of immune cells within human colorectal tumors predict clinical outcome.</em> <strong>[[Science]]</strong>. 2006;313(5795):1960-1964.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：临床转化。该研究首次证明了肿瘤内部免疫细胞的浸润程度（即后来的 [[免疫评分]] Immunoscore）比传统的 TNM 分期能更准确地预测结直肠癌患者的生存期。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Schreiber RD, Old LJ, Smyth MJ. (2011).</strong> <em>Cancer immunoediting: integrating immunity's roles in cancer suppression and promotion.</em> <strong>[[Science]]</strong>. 2011;331(6024):1565-1570.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：机制理论。提出了著名的“3E 假说” (Elimination, Equilibrium, Escape)，完美解释了免疫系统如何从“抗癌卫士”转变为“肿瘤帮凶”的动态过程。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            肿瘤免疫微环境 (TIME) · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">子级分型</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[免疫炎症型]] (Hot) • [[免疫排斥型]] (Excluded) • [[免疫荒漠型]] (Desert)</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关键细胞</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[CD8+ T细胞]] • [[Tregs]] • [[MDSCs]] • [[TAMs]] • [[CAFs]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">评估工具</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[免疫评分]] (Immunoscore) • [[TMB]] • [[空间转录组学]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">核心理论</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[免疫编辑]] (3E假说) • [[癌症十大特征]] • [[共进化]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>