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'''克隆演化'''（{{lang-en|Clonal Evolution}}），是指肿瘤细胞群体遵循达尔文的**自然选择**（Natural Selection）法则，随时间推移不断发生遗传变异、筛选和扩增的过程。

1976年，Peter Nowell 首次提出了癌症的克隆演化模型。该理论认为，肿瘤起源于单个发生了基因突变的干细胞，在生长过程中，由于基因组的不稳定性，不断衍生出具有不同突变特征的子代细胞（亚克隆）。

在外部环境（如缺氧、免疫攻击）或**治疗干预**（如化疗、靶向药）的**选择压力**下，那些具有“生存优势”的克隆会被保留下来并大量增殖，最终导致肿瘤的复发、转移和耐药<ref>Nowell PC. The clonal evolution of tumor cell populations. Science. 1976.</ref>。



== 演化模式 ==
肿瘤的克隆演化并非杂乱无章，主要存在几种经典模式：

=== 1. 分支演化 (Branched Evolution) ===
这是最常见的模式。肿瘤像一棵树一样生长，树干是所有癌细胞共有的“主克隆”突变（Truncal mutations，如肺腺癌中的 [[EGFR]] 突变），而树枝则是后天获得的“亚克隆”突变（Branch mutations，如耐药突变）。
* '''临床意义'''：导致了显著的**[[肿瘤异质性]]**。单一的活检可能只采样到了某一根“树枝”，而遗漏了其他树枝上的危险突变。

=== 2. 线演化 (Linear Evolution) ===
一种阶梯式的演化。一个新的优势突变克隆完全取代了之前的克隆，呈直线更替。这在某些白血病中较常见。

=== 3. 标点进化 / 大爆炸模型 (Big Bang Model) ===
认为肿瘤在极早期就发生了爆发式的突变积累，随后保持相对稳定。这意味着肿瘤的“命运”在早期可能就已经注定。

== 驱动力：选择压力 (Selection Pressure) ==
这是克隆演化的核心动力。在治疗过程中，药物本身就是最强的筛选器。

* '''治疗前'''：肿瘤内部可能存在极少量的耐药亚克隆（例如仅占 0.1% 的 [[T790M]] 突变细胞），由于缺乏竞争优势，它们被大量的敏感细胞压制，处于“休眠”状态。
* '''治疗中'''：使用敏感药物（如第一代 EGFR 抑制剂）杀死了 99.9% 的敏感细胞，肿瘤体积缩小（临床缓解）。
* '''治疗后（复发）'''：原本处于劣势的耐药亚克隆因为竞争对手被消灭，获得了生存空间和资源，迅速扩增成为优势种群（Dominant Clone），导致癌症复发且对原药物无效。

== 临床应用 ==
理解克隆演化对于制定精准治疗策略至关重要：

=== 1. 动态监测 ===
由于肿瘤在不断演化，单次活检的病理报告具有“时效性”。必须利用 **[[液体活检]]** (ctDNA) 进行全程动态监测，捕捉克隆演化的轨迹。
* ''案例：使用 [[KRAS抑制剂]] 治疗期间，通过血液检测发现 [[NRAS]] 或 [[BRAF]] 突变丰度上升，提示肿瘤正在通过旁路激活途径进行演化。''

=== 2. 联合治疗 ===
通过联合用药（如“靶向+化疗”或“双靶向”），同时封锁多条演化路径，减少癌细胞产生耐药克隆的逃逸机会。

=== 3. 避免过度治疗 ===
低剂量的“适应性治疗”（Adaptive Therapy）策略旨在保留一部分敏感细胞来压制耐药细胞，以求达到带瘤生存的长期平衡，而非追求斩尽杀绝导致的快速耐药爆发。

== 参见 ==
* [[肿瘤异质性]]
* [[自然选择]]
* [[耐药性]]
* [[液体活检]]
* [[EGFR]]

== 参考文献 ==
<div class="references-small">
<ref>Greaves M, Maley CC. Clonal evolution in cancer. Nature. 2012.</ref>
<ref>McGranahan N, Swanton C. Clonal Heterogeneity and Tumor Evolution: Past, Present, and the Future. Cell. 2017.</ref>
<ref>Turajlic S, et al. Resolving genetic heterogeneity in cancer. Nature Reviews Genetics. 2019.</ref>
</div>
{{Reflist}}

[[Category:肿瘤生物学]]
[[Category:进化生物学]]
[[Category:耐药机制]]