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== 免疫检查点 ==
'''免疫检查点'''（Immune Checkpoints），是指免疫系统中起抑制性调节作用的信号通路。它们是 T 细胞免疫反应的“刹车系统”。

在正常生理状态下，免疫检查点的核心功能是'''维持免疫耐受'''（Self-tolerance），防止免疫系统过度激活而攻击自身组织（即防止自身免疫病）。

然而，肿瘤细胞极其狡猾，它们会通过高表达检查点的配体（如 PD-L1），“劫持”这一刹车机制，向 T 细胞发送“休眠”信号，从而逃避免疫杀伤。'''免疫检查点抑制剂 (ICIs)''' 正是通阻断这些抑制信号，重新激活 T 细胞对肿瘤的杀伤能力。这一发现让 James Allison 和 Tasuku Honjo 获得了 2018 年诺贝尔生理学或医学奖。

== 基本信息 ==
{| class="wikitable"
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! 中文名称 || 免疫检查点
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! 英文名称 || Immune Checkpoints
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! 核心功能 || 负向调节免疫反应 (Negative Regulation)
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! 生物学意义 || 防止自身免疫、维持组织稳态
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! 关键分子 || '''PD-1''', '''PD-L1''', '''CTLA-4'''
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! 新兴靶点 || LAG-3, TIGIT, TIM-3
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! 诺贝尔奖 || 2018年 (James Allison & Tasuku Honjo)
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== 核心机制：双信号模型 ==
T 细胞的激活并非仅仅依赖 TCR 识别抗原（第一信号），还需要共刺激/共抑制分子的参与（第二信号）：

# '''“油门”信号 (Co-stimulation)'''：如 '''CD28''' 与 B7 分子结合，促进 T 细胞激活。
# '''“刹车”信号 (Co-inhibition)'''：即免疫检查点。
#* 当 T 细胞表面的 '''CTLA-4''' 抢夺 B7 分子时，激活被阻断（启动阶段的刹车）。
#* 当 T 细胞表面的 '''PD-1''' 与肿瘤表面的 '''PD-L1''' 结合时，T 细胞功能被抑制（效应阶段的刹车）。

== 两大经典通路对比：CTLA-4 vs. PD-1 ==
这是目前临床应用最广泛的两个靶点，它们的作用时空存在显著差异：

{| class="wikitable"
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! 特征 !! CTLA-4 通路 !! PD-1 / PD-L1 通路
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| '''别名''' || “早期刹车” || “晚期刹车”
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| '''作用位置''' || '''淋巴结''' (Lymph Nodes) || '''肿瘤微环境''' (TME) / 外周组织
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| '''作用阶段''' || T 细胞'''启动/激活'''阶段 (Priming Phase) || T 细胞'''效应/杀伤'''阶段 (Effector Phase)
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| '''主要功能''' || 控制 T 细胞克隆扩增的幅度 || 防止 T 细胞在长期杀伤中'''耗竭'''
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| '''代表药物''' || Ipilimumab (Y药) || Pembrolizumab (K药), Nivolumab (O药)
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| '''副作用''' || 较重 (系统性自身免疫反应) || 相对较轻 (器官特异性炎症)
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== 新兴下一代检查点 ==
随着 PD-1 耐药问题的出现，针对其他检查点的药物正在快速开发：
* '''LAG-3'''：常与 PD-1 共表达于耗竭 T 细胞上。2022年 FDA 批准了首款 LAG-3 抑制剂（Relatlimab）与 O 药联用。
* '''TIM-3'''：标记终末分化、功能最差的耗竭 T 细胞。
* '''TIGIT'''：与共刺激受体 CD226 竞争，是目前“双抗”药物研发的热门靶点。

== 免疫相关不良反应 (irAEs) ==
由于解除了免疫系统的“刹车”，ICIs 会导致免疫系统攻击正常器官，产生与化疗截然不同的副作用：
* '''皮肤'''：皮疹、白癜风（黑色素瘤治疗中常见）。
* '''肠道'''：结肠炎、腹泻。
* '''内分泌'''：甲状腺功能减退、垂体炎。
* '''肺部'''：免疫性肺炎（需高度警惕，可能致死）。

== 参考文献 ==
<references />
* [1] Ribas A, Wolchok JD. Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. ''Science''. 2018.
* [2] Wei SC, et al. Distinct Cellular Mechanisms Underlying Anti-CTLA-4 and Anti-PD-1 Checkpoint Blockade. ''Cell''. 2017.

== 相关条目 ==
* [[肿瘤浸润淋巴细胞]] (TIL)
* [[肿瘤微环境]]
* [[过继性细胞治疗]]
* [[新抗原]]