查看“剪接调节剂”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>剪接调节剂</strong>（Splicing Modulators）是一类通过特异性结合剪接体组分（主要是 <strong>SF3B 复合物</strong>）来干预前体 mRNA 剪接过程的小分子化合物。在 2025 年的精准肿瘤学领域，该类药物（如 <strong>H3B-8800</strong>）利用“合成致死”原理，针对携带剪接因子突变（如 <strong>SF3B1</strong>、<em>U2AF1</em>）的肿瘤细胞诱导致死性剪接错误，而对正常造血细胞损伤较小。剪接调节剂不仅是攻克难治性骨髓增生异常综合征 (MDS) 的关键工具，也在克服 <strong>[[化疗耐药]]</strong> 及增强 <strong>[[TCR-T]]</strong> 疗法敏感性中展现出巨大的转化潜力。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox" style="width: 320px; margin: 0 0 35px 25px; float: right; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">剪接调节剂 · 档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Spliceosome Modulators Profile</div>
        </div>
        
        <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
            <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                
            </div>
            <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">靶向 RNA 剪接机械</div>
        </div>

        <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">核心靶点</th>
                <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">SF3B1 (U2 snRNP)</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">代表性药物</th>
                <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">H3B-8800, E7107</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">作用机制</th>
                <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">变构抑制 / 合成致死</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">适应症</th>
                <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">MDS, AML, CMML</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">临床阶段</th>
                <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">Phase I/II/III</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">主要副作用</th>
                <td style="padding: 8px 12px; color: #c2410c;">胃肠道反应、视网膜毒性</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：剪接精度的药理学干预</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        剪接调节剂通过与剪接体的核心机器进行变构交互，重新定义了细胞内 mRNA 的成熟图谱。
    </p>
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>SF3B1 变构结合：</strong> 剪接调节剂特异性结合在 SF3B 复合物的螺旋通道中。该通道是前体 mRNA 分支点（Branch Point）序列进入并与 U2 snRNA 配对的关键场所。结合后，药物改变了复合物的构象。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>合成致死逻辑：</strong> 正常细胞拥有两条正常的 <em>SF3B1</em> 等位基因，对适度的剪接压力具有缓冲能力。而携带单等位基因突变的肿瘤细胞（如 K700E）已经存在部分剪接紊乱，调节剂的介入会引发“剪接超载”，导致关键抑癌基因（如 <em>EZH2</em>、<em>GATA1</em>）产生无功能异构体。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>MCL-1 下调：</strong> 剪接调节剂能特异性诱导促生存蛋白 <strong>MCL-1</strong> 的 mRNA 发生异常剪接，导致蛋白水平迅速下降，这解释了其诱导细胞凋亡的高效性。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：剪接体相关疾病的干预共识 (2025)</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">药物/类别</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">核心临床证据</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">2025 医学定位</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">H3B-8800</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">针对 SF3B1 突变型 MDS/AML 的 I/II 期研究。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>突破性疗法。</strong> 特别适用于对去甲基化药物耐药的患者。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">E7107 (Pladienolide B)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">早期实体瘤临床评估。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">需严格监控剂量相关的视网膜毒性，目前正开发二代低毒衍生物。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">Sudocetaxel</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">联合化疗针对三阴性乳腺癌。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">探索剪接抑制在重塑肿瘤微环境中的增敏作用。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：联合应用与安全性管理</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>维奈克拉 (Venetoclax) 协同：</strong> 剪接调节剂通过降低 MCL-1 水平，能够显著逆转白血病细胞对 BCL-2 抑制剂的耐药，该联合方案正在 2025 年的临床试验中作为一线 R/R AML 方案进行验证。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>TCR-T 辅助策略：</strong> 剪接紊乱会产生大量肿瘤特异性的“剪接新抗原”。通过应用剪接调节剂，可人为诱导新靶点的表达，提高 <strong>TCR-T</strong> 细胞的识别与杀伤效率。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>风险监控：</strong> 重点监测视网膜外丛状层损伤和胃肠道炎症。2025 年共识建议在启动治疗前进行基线眼底检查。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>AI 辅助剂量筛选：</strong> 结合 <strong>Smart Doctor</strong> 系统，通过分析患者的 SF3B1 变异频率 (VAF)，动态调整调节剂剂量，以平衡药效与骨髓抑制。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 15px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>SF3B1：</strong> 剪接调节剂的主要分子“停靠站”。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>合成致死：</strong> 该类药物区分癌细胞与正常细胞的核心原理。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>MCL-1：</strong> 决定剪接抑制剂诱导凋亡深度的关键下游蛋白。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>MDS：</strong> 剪接体突变负荷最重的疾病领域。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Seiler M, et al. (2018).</strong> <em>H3B-8800, an orally available small-molecule modulator of the SF3B complex, causes selective lethality in spliceosome-mutant cancers.</em> <strong>Nature Medicine</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[基础研究]：该文献确立了针对剪接体突变实施“合成致死”打击的现代药理学框架。</span>
        </p>
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Obeng EA, et al. (2024).</strong> <em>Targeting RNA splicing in myeloid malignancies: New agents and combinations.</em> <strong>Blood [Academic Review]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[临床综述]：总结了剪接调节剂与 Bcl-2 抑制剂联合应用在血液肿瘤中的最新生存数据。</span>
        </p>
        <p style="margin: 12px 0;">
            [3] <strong>WHO & NCCN Update. (2025).</strong> <em>Diagnostic and Therapeutic Guidelines for MDS with SF3B1 Mutation.</em> <br>
            <span style="color: #475569;">[权威点评]：明确了剪接调节剂在特定分子亚型 MDS 患者中的二线/三线推荐地位。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">剪接调节剂 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center;">
            [[SF3B1]] • [[U2AF2]] • [[剪接体突变]] • [[合成致死]] • [[MDS]] • [[H3B-8800]] • [[维奈克拉]] • [[MCL-1抑制]]
        </div>
    </div>

</div>