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同源重组修复 (HRR) 是细胞生命活动中最精密的“手术”之一。它是 [[BRCA1/2]] 基因发挥功能的生理舞台，也是 [[合成致死]] 策略能够奏效的生物学背景。理解 HRR，就理解了为什么正常细胞能抵抗 DNA 损伤，而癌细胞却可能因此致命。

== 同源重组修复 ==
[[File:HRR_Mechanism_Steps.jpg|thumb|350px|right|同源重组修复 (HRR) 机制：利用完整的姐妹染色单体作为模板，RAD51 介导单链入侵，精确修复 DNA 双链断裂，不造成任何遗传信息丢失。]]
'''同源重组修复'''（Homologous Recombination Repair，简称 '''HRR'''），是一种高度保真的 DNA 损伤修复机制。

当细胞遭受辐射或化学药物攻击导致 '''DNA 双链断裂 (DSB)''' 时，HRR 通路利用未受损的同源序列（通常是姐妹染色单体）作为模板，对断裂处进行精确的复制和修复。与另一种常见的修复机制——[[非同源末端连接]] (NHEJ) 相比，HRR 能够确保修复后的 DNA 序列与原序列完全一致，不引入任何突变。

== 基本信息 ==
{| class="wikitable"
|-
! 中文名称 || 同源重组修复
|-
! 英文名称 || Homologous Recombination Repair (HRR)
|-
! 修复对象 || DNA 双链断裂 (DSB)
|-
! 发生时相 || S 期和 G2 期 (需有姐妹染色单体存在)
|-
! 核心特征 || '''高保真''' (无误差)、依赖模板
|-
! 关键蛋白 || [[BRCA1]], [[BRCA2]], RAD51, ATM, PALB2
|-
! 功能缺陷 || 导致 [[同源重组缺陷]] (HRD)
|}

== 分子机制：精密的四步曲 ==
HRR 是一个多蛋白复合物协作的复杂过程，主要发生在细胞分裂的 S 期和 G2 期：

# '''末端切除 (Resection)'''：
#* 也就是“清创”。MRN 复合物首先识别断裂位点，随后在 CtIP 和 '''[[BRCA1]]''' 的协助下，将断裂处的 DNA 削减成一段带有 3' 悬垂端的单链 DNA。
# '''链入侵 (Strand Invasion)'''：
#* 这是最关键的一步。'''[[BRCA2]]''' 招募重组酶 '''RAD51''' 包裹在单链 DNA 上，形成核蛋白丝。
#* 核蛋白丝寻找并“入侵”未受损的同源姐妹染色单体，寻找匹配的序列。
# '''DNA 合成 (Synthesis)'''：
#* 以完整的姐妹染色单体为模板，DNA 聚合酶延伸入侵链，补齐丢失的序列信息。
# '''解离与连接 (Resolution & Ligation)'''：
#* 修复完成后，Holliday 连结体（Holliday Junction）被解开，新合成的 DNA 链归位，DNA 连接酶封口。
#* '''结果'''：DNA 恢复如初，未留下任何突变痕迹。

== HRR vs. NHEJ：完美与速度的权衡 ==
细胞修复双链断裂主要有两种途径，它们的博弈决定了基因组的命运：

{| class="wikitable"
|-
! 维度 !! 同源重组修复 (HRR) !! 非同源末端连接 (NHEJ)
|-
| '''精确度''' || '''完美修复''' (Error-free) || '''易错修复''' (Error-prone)
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| '''机制''' || 依赖同源模板“复制粘贴” || 直接将断端“强行缝合”
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| '''代价''' || 速度慢，仅限 S/G2 期 || 速度快，细胞周期全过程可用
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| '''后果''' || 维持基因组稳定 || 常导致碱基丢失或插入 (Indels)
|-
| '''缺失后果''' || 基因组极度不稳定 (HRD) || 免疫缺陷 (V(D)J 重排受阻)
|}

== 临床意义 ==
=== 1. 遗传性肿瘤的根源 ===
如果 HRR 通路中的关键基因（如 '''BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51'''）发生胚系突变，细胞将丧失高保真的修复能力，只能依赖易错的 NHEJ。长此以往，基因组中突变累积，极易诱发乳腺癌、卵巢癌等恶性肿瘤（即 [[遗传性肿瘤]]）。

=== 2. 合成致死治疗的靶点 ===
HRR 的缺陷恰恰成为了癌细胞的“阿喀琉斯之踵”：
* '''原理'''：HRR 缺陷的细胞（如 [[BRCA1/2]] 突变细胞）无法修复 DNA 双链断裂。
* '''策略'''：使用 '''[[PARP抑制剂]]''' 人为阻断单链修复，诱导产生大量双链断裂。
* '''结局'''：正常细胞靠 HRR 存活；癌细胞因没有 HRR 而基因组崩塌死亡（[[合成致死]]）。

== 参考文献 ==
<references />
* [1] Moynahan ME, Jasin M. Mitotic homologous recombination maintains genomic stability and suppresses tumorigenesis. ''Nat Rev Mol Cell Biol''. 2010.
* [2] Li X, Heyer WD. Homologous recombination in DNA repair and DNA damage tolerance. ''Cell Res''. 2008.
* [3] Lord CJ, Ashworth A. The DNA damage response and cancer therapy. ''Nature''. 2012.

== 相关条目 ==
* [[BRCA1/2]]
* [[同源重组缺陷]] (HRD)
* [[非同源末端连接]] (NHEJ)
* [[合成致死]]
* [[PARP抑制剂]]

[[Category:DNA修复]]
[[Category:分子生物学]]
[[Category:肿瘤生物学]]