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巨人症与肢端肥大症
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体内[[生长激素]]持久性过多分泌引起软组织、[[骨骼]]及[[内脏]]的[[增生]]肥大,以及[[内分泌]][[代谢]]紊乱,发生于青春期前、骺部未融合者为[[巨人症]](gigantism);发生于青春期后、骺部已融合者为[[肢端肥大症]](acromegaly)。巨人症患者常继续发展为肢端肥大性巨人症。此病并不罕见,男女之比约1.5∶1。发病年龄以31~40岁组最多,21~30岁、41~50岁组次之。国外文献报道,成年男性身高大于2.0m,女性大于1.85m称为巨人症。但应注意有些地区的人种,有些家族性的身材高于常人,身高1.9~2.0m,这样的人则不是巨人症。巨人症极少有家族[[遗传]]倾向,其父母和兄弟姐妹一般都是正常身材。 ==巨人症与肢端肥大症的病因== (一)发病原因 [[内分泌系统]]中,[[甲状腺]]、[[肾上腺]]、[[甲状旁腺]]早期可见[[增生]]和[[腺瘤]],[[性腺]]早期增生,继以[[萎缩]],晚期甲状腺、肾上腺亦萎缩。[[胸腺]]呈现持久性增大。[[内脏]]中心、肝、胰、胃、肺、脾等皆巨大,肠增长,[[淋巴组织]]增生。 [[骨骼系统]]病变明显,有下列特征:[[巨人症]]的[[长骨]]增长和增粗,[[肢端肥大症]]的长骨骨骺增宽,[[外生骨疣]]。[[颅骨]]、鼻窦二者皆增大,巨人症患者为全面性增大,肢端肥大症者颅骨增厚,[[颧骨]]、[[枕骨]][[隆突]]增厚增大,[[下颌骨]]明显向前下方伸长。[[脊柱骨]][[软骨]]增生,[[骨膜]][[骨化]],[[骨质疏松]],引起[[脊椎骨]]楔状[[畸形]],[[腰椎]][[前突]]与[[胸椎]]后突而发生佝偻,指(趾)端增粗肥大。 (二)发病机制 肢端肥大症和巨人症几乎均继发于[[垂体腺瘤]],但其发病机制并不完全清楚。[[GH]]瘤是原发于[[垂体]]本身的改变,还是继发于[[下丘脑]]功能调节失常,即由GHRH分泌增多所致未完全定论,但多数证据支持大多数肢端肥大症和巨人症是原发于[[脑垂体]]病变。理由是腺瘤外的垂体组织无[[病理]]性增生;GH瘤患者血中GHRH是减低的;无睡眠时的GH分泌峰和GH水平不被[[葡萄糖]]负荷所抑制;对应激刺激也无GH分泌反应;垂体GH瘤呈不同程度的功能自主性,最近在40%GH瘤中发现[[鸟嘌呤]][[核苷]][[调节蛋白]]有遗传性[[点突变]],这将导致GH的自主性分泌和[[细胞]]生长,成功地切除GH瘤后,GH动力学恢复正常。怀疑下丘脑性异常引起GH瘤的依据是:在正常情况下,[[多巴胺]]和其增效剂(如溴隐停、[[阿扑吗啡]])是刺激GH分泌,但在70%~80%的GH瘤患者,这些药物却抑制GH分泌,提示有中枢性缺陷,但尚不能确定是原发于中枢性缺陷,还是由于GH自主分泌的结果。GHRH分泌增多导致的肢端肥大症或巨人症是罕见的,[[异源性]]GH分泌过多有少数报道,可见于[[支气管]]或[[胸腺类癌]]、[[胰岛细胞瘤]]、肺[[燕麦细胞癌]]、甲状腺[[髓样癌]]、下丘脑[[神经节细胞]]瘤等,它们最可能分泌的是GHRH,有的也可能同时分泌GH。 垂体生长激素腺瘤个体差异较大。在不同的患者,[[肿瘤]]的体积、细胞的[[病理学]]特点都可能有明显的差别。有些腺瘤除分泌[[生长激素]]外,还可能同时分泌其他[[腺垂体]][[激素]]。一般情况下,垂体腺瘤在起源上多为[[单克]]隆源性,但在极少数患者,可能会存在起源上相互独立的[[生长激素腺瘤]]。 肢端肥大症患者的病程一般较长,大多数垂体腺瘤在得到诊断时,其直径已大于10mm,约有1/3的肿瘤患者可有向上和(或)向四周的[[蝶鞍]]外扩张,约1/3为微腺瘤。30%~40%的垂体肿瘤向周围组织局部或弥漫性地[[浸润]]生长,特别是向[[硬脑膜]]和[[骨骼]]浸润。在生长激素细胞腺瘤中,约有60%为[[嗜酸性腺瘤]],其他为嫌色细胞瘤。电镜显示腺瘤细胞可有不同数量的分泌颗粒,其数量反映细胞内激素合成与释放之间的[[动态平衡]]。这些腺瘤的分泌颗粒可以致密或稀疏,但从[[临床表现]]上难以区分这两类肿瘤。在异位[[生长激素释放激素]]肿瘤所造成的肢端肥大症病例中,常可发现垂体的生长激素细胞增生,另外也有腺瘤形成的报道。 肢端肥大症患者的垂体腺瘤以分泌生长激素为主,但也可能同时分泌其他腺垂体激素,造成两种或更多种腺垂体激素高分泌的表现。在肢端肥大症患者中,将近2/3的患者的垂体腺瘤只分泌生长激素,这些腺瘤细胞[[胞浆]]中的生长激素分泌颗粒可表现为致密或稀疏。 研究发现,分泌颗粒致密的肿瘤生长缓慢,临床[[症状]]常不明显,而分泌颗粒稀疏的肿瘤发展迅速,常呈浸润性。相当数量的肢端肥大症患者的腺瘤由生长激素分泌细胞和[[催乳素]][[分泌细胞]]混合而成,可同时合成和分泌生长激素和催乳素,运用[[免疫]]组化方法,可在生长激素腺瘤细胞之间发现含有分泌催乳素的细胞。也有些腺瘤的瘤细胞形态单一,由同一种细胞组成,但它能同时分泌生长激素和催乳素。另有一些腺瘤来源于[[嗜酸性]][[干细胞]],即由分泌生长激素的细胞和分泌催乳素的细胞的共同的[[前体细胞]]发展而成,这类腺瘤的[[细胞分化]]程度较低,肿瘤生长迅速,多为浸润性,但肢端肥大症的临床表现常不明显。 在正常状态下,生长激素在成人由腺垂体分泌,其激素释放呈脉冲式,并受多种[[神经内分泌]]因素调节,年龄、性别、睡眠、营养等也可影响其分泌。[[空腹]]生长激素释放要高于摄入食物后,睡眠时生长激素的释放也增加。生长激素分泌受双重调节,下丘脑生长激素释放激素可刺激生长激素分泌,而下丘脑[[生长抑素]]则抑制生长激素的分泌。在营养状况良好时,正常人合成的IGF-Ⅰ主要依赖于生长激素的分泌,而生长激素与IGF-Ⅰ又通过对下丘脑和垂体水平的负反馈来抑制生长激素的分泌。 垂体生长激素腺瘤在分泌生长激素的节律上也有变化,表现为[[昼夜节律]]丧失,1天中任何时间都能测到血中生长激素的水平。多数患者生长激素的峰值在清晨4时,谷值在下午16时,有些患者甚至1天内出现多次分泌高峰。经治疗后,生长激素的分泌节律可以得到恢复 据报道,[[胰岛素样生长因子]]Ⅱ(IGF-Ⅱ)与多种肿瘤的细胞[[增殖]]有关,Koyoyama等运用[[原位杂交]]方法,发现在垂体腺瘤中存在大量IGF-Ⅱ的mRNA,说明IGF-Ⅱ在垂体腺瘤中有高表达,提示其与腺瘤的生成可能有关。 ==巨人症与肢端肥大症的症状== [[肢端肥大症]]病程较长,起病比较隐蔽,许多患者最初的表现是[[乏力]],[[多汗]],[[头痛]],面容粗糙,手脚变大,[[皮肤增厚]]和其他一些外形外貌上的改变,通常不大会引起注意。从出现这些[[症状]]到获得诊断的平均时间可长达6~7年。患者常常因发生了[[腕管综合征]]或[[视野缺损]]时,方才考虑到[[生长激素分泌过多]]或[[垂体]]占位病变,并获得诊断。随着[[影像学]]技术的发展,垂体[[肿瘤]]的[[发现率]]有所上升,患者常常因头痛,[[车祸]]等意外或其他与垂体肿瘤毫不相干的[[疾病]],在作头颅影像学检查时意外发现[[垂体瘤]],国外文献也把这样发现的垂体瘤称为“意外瘤(Incidentalomas)”。对肢端肥大症而言,早期诊断可以大大提高疗效。因此,对肢端肥大症的初[[发症]]状保持高度警惕是非常重要的。肢端肥大症可以累及各个年龄的患者,其中20~50岁是肢端肥大症的最常发生的时期。如果[[生长激素]]的过度分泌开始于儿童期,到确诊时常表现为巨大垂体瘤,而且,这些患儿一般并发[[促性腺激素]]的不足,导致[[青春期延迟]],过度的生长激素分泌和促性腺激素低下引起的[[性腺功能减退]]最终可导致[[巨人症]]。 生长激素是具有多种[[生理]]功能的[[激素]],生长激素分泌过量和IGF-Ⅰ升高,可对体内几乎所有的器官产生影响。但生长激素在青少年和成年人的作用又有所不同,不同年龄患者出现的临床症状也不同,在成年人,由于身体各部分[[骨骼]](特别是[[长骨]])的[[骨骺]]均已闭合,发生肢端肥大症时身高不再长高,而在青春期或青春期前发病的患者,骨骺尚未闭合,主要表现为身高迅速长高,常常明显高于同龄人。 1.肢端肥大症(成年人) (1)外貌改变:端肥大症患者具有典型的面容。[[全身皮肤粗厚]],颜面部尤明显,[[头皮]]可形成皱褶,[[皮脂腺]]肥大、分泌增加,使患者[[皮肤]]变得油腻,[[汗腺]]也肥大、出汗增多。[[颅骨]]变形,头颅变长,[[下颌骨]]突出,下门齿常位于上门齿之前,[[咬合]]错位,牙齿间隙增大,前额和[[乳突]]突出,额前皮肤及[[眼睑]]增厚,[[头皮松垂]],大鼻子,嘴唇肥厚。另外,[[舌体肥大]],[[声带]]也增厚增长,发音粗沉。伴[[咽喉]]部组织[[增生]],可能使患者[[呼吸]]不通畅,引起[[打鼾]]、睡眠时呼吸暂停、睡眠质量下降,造成白天容易瞌睡,这些症状随病变时间延长而逐渐加重。患者手脚变大,有些患者就是因感到原穿的鞋子嫌小,才就诊发现为本病。(见图1)部分患者可因软组织增生,压迫[[正中神经]],导致腕管综合征,表现为正中神经在[[腕管]]内受压时,出现正中神经分布区域[[感觉障碍]],[[手指]][[水肿]],皮肤紧张、发亮及[[鱼际]]收缩等症状。有些女性患者可出现多毛,[[腋下]]及[[颈部]]可出现黑棘皮症。 (2)骨关节系统:成年患者,因骨骺生长板已经闭合,骨骼生长的位置及方向与儿童不一样,主要表现为[[皮质]]骨增厚。骨骼过度增生是肢端肥大症的主要特征:患者颅骨增大,表面高低不平,[[额骨]]增生肥厚,[[额窦]]增大,[[眉弓]]突出,[[颧骨]]外突,[[枕骨]][[结节]]明显,下颌也增大,向前下方突出。手指、脚趾末端呈蕈状改变,后者在[[X线]]片上具有特征性。椎体增宽、增厚,颈、腰椎间盘也增厚,[[胸椎]]间盘前端变薄,造成患者[[驼背]]样体型,椎间[[韧带]]常肥大、松弛,增大的[[椎间盘]]可压迫[[神经]]致[[腰背痛]]。随着肢端肥大症病情的加重,骨骼异常增生会不断加重,[[软骨]]和[[骨赘]]样增生,导致[[骨关节病]]和[[骨关节炎]]。[[关节病]]变是肢端肥大症突出表现之一,大多数肢端肥大症患者的关节病变属退行性病变,其形成的机制可能是过量的生长激素不仅使循环中IGF-I水平增加,而且使[[关节]]局部IGF-I产生增多,使[[关节软骨]][[细胞]]增生活跃,合成和分泌功能旺盛,最终导致[[基质]]合成过多,于是[[关节面]]变厚,[[关节腔]]变宽,最终关节变形。生长激素同时刺激关节周围的组织增生,导致关节韧带增厚松弛,[[滑膜]]肥大,使关节软骨磨损加重,久之关节表面可出现[[裂隙]],在此基础上可形成新生[[纤维软骨]]。后者可出现[[骨化]],从而导致骨赘形成,严重病例裂隙可深至软骨下骨,不断增宽,以致在关节软骨表面产生[[溃疡]],病程久者关节软骨增厚,关节腔可较正常增大2~3倍。[[膝关节]]最易受累,其次为[[髋关节]]、[[肩关节]]。骨关节的变形有时甚至需要手术或关节置换。[[肋骨]]的改变可造成[[胸廓]]运动受限,易诱发肺部疾患。 (3)[[心血管系统]]:[[血管]]疾病是肢端肥大症致死的主要原因之一。在肢端肥大症患者,[[心脏]]明显肥大,在比例上可超过其他[[内脏]]增大的程度。长期的肢端肥大症可导致[[心肌肥厚]]和[[心脏扩大]],80%的患者可有左室肌的肥厚,心肌肥厚与生长激素或IGF-Ⅰ浓度并没有很好的相关性,同时伴有[[心脏功能]]下降,[[舒张]]期功能下降较收缩期功能下降更多见。右室功能改变也有报道。[[心肌]]的增生是可逆的,当生长激素水平得到控制而下降时,心肌肥厚也可逐渐消退。其中一部分左室肥大的患者中,并无[[高血压]],[[冠状动脉造影]]也未显示有[[冠心病]],这些患者经治疗使生长激素下降后,左室病变可迅速改善;另一些患者在生长激素降至正常后左室病变仍无明显好转,提示这些患者左室病变可能继发于高血压、冠心病。肢端肥大症患者[[心电图]]常示电轴左偏,[[束支传导阻滞]],[[心律失常]]。[[病理]]研究发现,心肌间质的[[纤维化]]与[[淋巴]][[单核细胞]][[浸润]]也很常见,因此,有研究者提出可能存在一种由生长激素直接作用于心脏引起的病变,称为“[[肢端肥大症性心肌病]]”。这些改变在生长激素水平下降后至少可以得到部分恢复。 肢端肥大症患者的[[血压]]也可有轻度的上升,这可能因为生长激素具有抗利钠作用,并可激活[[肾素血管紧张素系统]],导致了循环总容量的增加。据Nabarro 1987年统计,高血压的[[发病率]]在肢端肥大症患者中占30%~40%。 (4)[[呼吸系统]]:[[呼吸系统疾病]]也是导致肢端肥大症患者死亡的重要原因之一。死于呼吸系统疾病者可比常人高2~3倍,大约与[[上呼吸道]]结构改变导致功能异常有关,如[[黏膜]]增厚增粗,[[口咽]]部及声带间孔狭窄,[[气道]]不畅以致容易引起上呼吸道阻塞。另外,与[[脊柱]]的后侧突以及腰肋部的关节病变有一定的关系。肢端肥大症患者[[支气管]]黏膜增生增厚,[[肺泡]]增大,气道变狭,肺弹性下降,[[肺活量]]降低,进一步造成肺的[[顺应性]]下降,肋骨变长变粗,[[胸部]]前倾使胸廓活动受限,[[肺静脉]]压增高,肺功能不全,也可能是一个重要因素。[[舌体]]增大和咽喉部[[淋巴组织]]增生,使得上呼吸道气流不畅,特别容易造成夜间的[[缺氧]]。另外,过量生长激素和IGF-Ⅰ对[[骨骼系统]]的影响,常可发生骨关节病变,肋骨受累可能导致胸廓运动受限,呼吸功能减退,容易诱发并加重呼吸系统疾病。 (5)对[[能量代谢]]的影响:生长激素对能量代谢影响广泛,既影响生长,又能影响糖、[[蛋白质]]、脂肪的[[代谢]]。就蛋白质而言主要是促进其合成,对脂肪主要是促进外周[[脂肪分解]],并动员至[[肝脏]]进行氧化,以致体脂减少,[[血脂]]成份改变,HDL减少,LDL和[[胆固醇]]增加,这些都促使[[动脉粥样硬化]]的形成。脂肪酸被动员至肝脏,经过降解,最后形成酮体。在大量生长激素的作用下,由于肝脏产生的酮体超过了外周组织利用酮体的能力,因而总的来说,机体有酮体积聚的趋势。但在[[胰岛素]]存在的情况下,酮体积聚现象不会出现。生长激素对[[糖代谢]]影响的早期,有类胰岛素样作用发生,使[[血糖]]下降,而在生长激素长期作用下,可诱发不同程度的胰岛素抵抗,周围组织对糖的利用减少,最终发生[[糖耐量降低]],甚至发生[[糖尿病]],这就是肢端肥大症患者容易发生[[糖耐量]]减退的原因。在肢端肥大症患者血糖尚处于正常糖耐量阶段时,胰岛素依赖组织的胰岛素[[受体]]亲和力发生[[代偿]]性增高,故此时对胰岛素的抵抗相对较轻;但在发生糖尿病之后,依赖胰岛素的外周组织细胞表面的胰岛素受体数量减少,而且还会进一步出现受体和受体后的缺陷,同时生长激素还诱致[[糖原]]异生和糖原分解增加,这些都是导致糖尿病产生的重要原因。一般说来,生长激素瘤并发的糖尿病的病情大多不十分严重,糖尿病慢性[[并发症]]一般也较少见。 另外,在生长激素的作用下,机体对钠、钾、钙、磷、硫等重要元素的摄取增强,生长激素的潴磷是直接通过增加[[肾小管]]对磷的[[重吸收]]达到的,而不是通过[[甲状旁腺激素]]的作用。钾与磷在组织中的分布相似,间质组织中钾或磷与氮的比例高于肌肉组织,钾的[[潴留]]表示新的组织的生长。生长激素也使氯和钠潴留,这样也相应的使水分得到了潴留,从而使组织外液容量增加,这为高血压的形成提供了条件。 (6)[[胃肠道]]系统:肢端肥大症可使得内脏普遍性肥大,机制不明。肢端肥大症患者胃肠道[[息肉]]和[[癌症]]发生率增加,可能与生长激素及IGF-Ⅰ使细胞[[增殖]]有关,有人报道用[[结肠镜]]观察到能证实的[[腺瘤]]性息肉在本病患者可达30%,也有报道认为肢端肥大症患者[[结肠癌]]或[[息肉癌变]]的危险性可比一般人群增加4~5倍,包括[[结肠]]、胃、食道和[[黑素瘤]](Melanoma)在内的[[恶性肿瘤]]的发生率可达10%左右。对有[[皮赘]]的患者要高度警惕[[结肠息肉]]产生的可能,有多个皮赘的患者更应被重视。因此,年龄超过50岁的男性患者,如病程在10年以上,同时有多个皮赘者,更要警惕结肠息肉或[[腺癌]]发生的可能。体外实验发现,生长激素可刺激c-myc[[原癌基因]]的表达和肿瘤的生长,IGF-Ⅰ可刺激细胞的增殖,有人报道人体的某些肿瘤存在IGF-Ⅰ的受体,并且能够表达IGF-Ⅰ。另外,生长激素还能促进入[[体细胞]]的[[有丝分裂]],都可能与肢端肥大症患者发生肿瘤的危险性增加有关。在对肢端肥大症患者采用[[奥曲肽]]治疗期间,有研究者观察到[[胆石症]]、[[胃炎]]发病率上升,另外,对[[维生素B12吸收不良]]的患者也有增加。但Anderson等在1992年进一步研究后发现,未经治疗的肢端肥大症患者的胃炎发病率似乎并不增加。Catnach等在1993年报道,肢端肥大症患者[[胆囊]]排空功能减退,但胆石症的发病率则与一般人群无多大差别。 (7)[[泌尿生殖系统]]:生长激素分泌过量,可引起[[肾脏]]肥大,[[肾小球]]和肾小管的体积均增大,随后是肾脏高滤过,并伴有肾小球入球血管的舒张。随着生长激素刺激肾小管对[[磷酸]]重吸收的增加,约半数患者可能会有轻度[[高磷酸盐血症]]出现。生长激素可刺激1a-[[羟化酶]]的活性,使血1,25-[[二羟维生素]]D3水平升高,[[肠道]]钙吸收增加,但患者一般无[[高钙血症]],其原因是[[泌尿系统]]对钙的排出增加,尿排钙增多,以致容易发生[[尿路结石]]。女性性腺功能减退者容易导致[[骨质疏松]]。[[尿白]][[蛋白]]的[[排泄]]率可有轻度的上升,但很少有患者发生持续性的微量[[蛋白尿]]。生长激素过量分泌得到纠正后,高滤过和[[白蛋白]]排泄率增高的表现可得到恢复。男女两性的外生殖器官都增大,男性[[睾酮]]分泌增加,以致在疾病早期性欲可增强,随着病程的延长,性欲逐渐减退,生精减少,[[生殖]]能力下降;女性性欲也减退,[[月经紊乱]],[[闭经]],[[不孕]],[[溢乳]]。男女两性[[性功能]]减退发生率分别为46%和70%。总之,肢端肥大症患者性功能减退的原因一方面可能与部分患者伴有[[高催乳素血症]]有关,另一方面也可能是由于垂体肿瘤压迫了正常[[腺垂体]]的促性腺激素[[分泌细胞]]。 (8)皮肤:肢端肥大症患者软组织增殖肥大,[[透明质酸]]使组织内的水分增加,导致皮肤增厚粗糙。由于在皮肤[[毛囊]]、汗腺等组织中均存在生长激素受体,肢端肥大症患者可有毛囊增多、[[毛发]]变粗,出汗增加。[[皮肤油腻]],[[痤疮]],并可经常发生小的[[纤维瘤]],面部和颅骨上出现[[皱纹]]。有研究者认为,1个肢端肥大症患者如果有多个[[皮肤赘生物]]出现,则提示结肠息肉和结肠癌的危险性也会相应增加。Kolawale等报道了肢端肥大症患者的头皮松垂(Cutis verticis gyrata,CVG)在[[CT]]中的表现及发生率,发现在其研究的17例被调查患者中,CVG共出现5例,这些患者的头皮明显增厚、卷曲,呈脑回样或齿轮样改变,CVG与患者的年龄、性别、病程、激素水平均无关。Kolawale建议在CT检查中若发现CVG表现,应考虑有垂体生长激素腺瘤的可能。 (9)外周神经和神经肌肉组织:在生长激素缺乏的患者,如果给予外源性[[生物合成]]的生长激素替代治疗的话,其肌肉组织和肌力均可增加。但生长激素水平过高,并不能使正常的肌力进一步增加,反而表现出明显的[[肌无力]]和[[感觉异常]]。其原因可能是肢端肥大症造成的[[肌病]]所引起,或是外周神经功能紊乱所致。[[肌电图]]和[[肌肉]]活检都能说明有肌病和[[肌萎缩]]的存在,但[[肌酸激酶]]浓度可正常。生长激素分泌过量可引起[[神经组织]]内部或外部的变厚,并导致[[神经节]]的损伤,包括[[脱髓鞘]]或肥大,影响了雪旺氏[[细胞系]]统的功能,最终导致[[肌肉萎缩]]或其他外周[[神经病]]变等[[后遗症]]。另外,约30%的患者由于生长激素分泌过量还可能使[[软组织肿胀]],压迫正中神经,引起腕管综合征。 (10)[[中枢神经系统]]:肢端肥大症对[[大脑]]的影响目前所知不多,有证据表明,在正常个体,生长激素与中枢神经系统的功能存在一定的内在关系。夜间的生长激素分泌与睡眠开始及[[慢波睡眠]](Slow-wave sleep,SWS)有联系。另外,[[生长激素释放激素]]也可能会诱发慢波睡眠。然而,在肢端肥大症患者,其病因究竟是[[下丘脑]]生长激素释放激素水平升高并进一步导致生长激素过量分泌,还是垂体分泌生长激素水平上升,同时[[反馈]]性地使生长激素释放激素水平下降,目前还不清楚。已经发现,肢端肥大症患者白天睡眠增加,快动眼相睡眠(Rapid-eye-movement sleep,REM)和慢波睡眠时间缩短。这些表现与睡眠时呼吸暂停的发生无关,而且在患者得到良好治疗时症状可以消失,提示这些改变很可能来源于中枢[[神经系统]]的变化。 还有些研究提示,在肢端肥大症患者,其大脑与垂体之间的联系发生混乱,这些研究成果包括生长激素对[[TRH]],LHRH[[葡萄糖]]、甘丙肽(Galanin)等刺激表现出反常反应,这些异常反应的确切机制尚未被阐明,可能是由于下丘脑功能紊乱后影响到垂体,使垂体分泌生长激素异常所致。但也可能是腺瘤细胞上存在特殊的受体。 肢端肥大症对中枢神经系统的另一个重要的影响是引起精神行为和情绪的改变,表现为[[忧郁]]、淡漠、主动性降低等,但几乎所有情绪紊乱症状的出现,均晚于躯体形态改变和由患病引起的社会心理的异常。在动物实验(包括人类之外的[[灵长类动物]])中发现,[[边缘系统]]是生长激素调节系统中1个重要因素,对边缘系统不同部位作电刺激可以改变生长激素的分泌,而且,在边缘系统的各个部分均存在生长激素受体。但是,边缘系统和肢端肥大症发病的关系如何,还有待于进一步研究。 (11)[[内分泌]]器官:几乎所有的内分泌器官在生长激素分泌过量时,都会受到影响。通常表现为[[内分泌腺]]体增大,只有少数患者表现出激素分泌增加和[[功能亢进]]表现,如[[游离甲状腺素]]升高,吸碘增高,但[[单纯性甲状腺肿]]比较常见,而这些患者的[[TSH]]水平或[[甲状腺]]功能通常都正常,甲状腺增大或有腺瘤形成可能是由肢端肥大症患者IGF-Ⅰ水平升高所致。肢端肥大症患者的[[基础代谢率]]可有轻度的上升,这可能与生长激素的直接作用有关。[[甲状旁腺]]也常常是增大的,但[[PTH]]水平一般在正常范围内。[[胰腺]]的[[胰岛]]也可增大,患者可出现[[高胰岛素血症]],但这一般不是β细胞增生的结果,而是外周组织胰岛素抵抗的一种代偿性反应。大的垂体肿瘤可使腺垂体功能受到损害,导致外周[[靶器官]][[继发性]]的功能不足。另外,患者还可出现月经紊乱,[[性欲减退]]和[[阳痿]]。肢端肥大症患者[[肾上腺皮质]]常有增大,而[[髓质]]一般正常,增大的皮质内有时可含有腺瘤,但出现典型[[皮质醇增多]]者则罕见。继发性甲状腺功能减退则更罕见。患者还可有溢乳症状,其原因可能是伴随出现的[[催乳素]]分泌过多和(或)高浓度生长激素的[[生乳]]作用。 (12)[[免疫系统]]:越来越多的证据表明,生长激素和IGF-Ⅰ是[[神经内分泌]]-免疫系统轴中的1个成员。生长激素可作用于[[淋巴细胞]]刺激其增殖和产生一系列特殊的功能。其中部分功能就是由局部产生IGF-Ⅰ来介导的。而淋巴细胞也具有合成和分泌生长激素的功能,后者可能起了[[旁分泌]]的作用。生长激素和IGF-Ⅰ均可以刺激[[原红细胞]]增殖和红细胞生成。相反,免疫系统也可以作用于大脑和(或)腺垂体,影响生长激素的分泌。因此,生长激素和IGF-Ⅰ可能分别通过全身性、内分泌性或局部的、旁分泌方式来对免疫系统进行调节。对生长激素缺乏的动物和人的研究均支持这些发现。但在肢端肥大症患者,这种神经内分泌-免疫系统的联系的生理意义及其发生紊乱的可能机制尚未被阐明。 (13)占位表现:肢端肥大症起病比较隐蔽,病程长,确诊时垂体生长激素腺瘤的体积一般较大,有些患者除肢端肥大症的典型表现外,如肿瘤压迫正常垂体组织就可能出现其他腺垂体功能减退的症状。特别是[[性腺]]最易受累。在青少年患者,可有青春期不发育,成人患者女性可有闭经,男性可出现阳痿、性功能减退等症状,甲状腺和肾上腺皮质功能减退较少见。在肿瘤早期头痛症状可较早出现。头痛为常见症状之一,但其严重程度并不一定与肿瘤的大小成比例,如鞍内肿瘤向上生长时,由于[[鞍膈]]的膨隆,可引起头痛,肿瘤侵犯至鞍旁甚至鞍外时,[[脑膜]]和[[血管膜]]受压时也可出现头痛。以后随着肿瘤体积的进一步增大,如向前上方发展时,压迫到[[视交叉]],患者可表现为[[视力减退]]甚至[[失明]]、视野缺损,较多见的是颞侧[[偏盲]],可累及单侧或双侧。如肿瘤向鞍旁发展,可产生[[海绵窦综合征]]。如肿瘤影响到[[海绵窦]]外侧则可使第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ对[[脑神经]]受损,临床上可有[[复视]]、[[斜视]]、[[睑下垂]]等症状,少数患者肿瘤向下生长,可出现[[脑脊液鼻漏]],甚至发生[[脑膜炎]]。肿瘤向上压迫下丘脑时可出现一系列下丘脑症群,如[[肥胖]]、[[嗜睡]]、[[厌食]]或[[贪食]],以及原因不明的[[低热]]等。也可有[[性早熟]]、智力减退、[[尿崩症]]等。 2.巨人症 青春期开始前发病的垂体生长激素腺瘤患者,由于此时长骨骨骺尚未闭合,在生长激素过度分泌的作用下,骨骺生长板闭合延迟,身高迅速增长,使患者变得高大魁梧,肌肉发达,臂力过人,导致巨人症。因此,在儿童,如果生长速度突然加快,性器官发育提前,性欲强于正常人,而又无法用青春期开始来解释的,应该怀疑到本病。这些患儿在得到确诊前常可发现其身高显著超过同龄的其他儿童。躯干和内脏生长过速是巨人症的主要特征。曾有1例巨人症的报道,1个7岁男孩的身高已达到168 cm,一般巨人症患者最终身高可达到2~2.5 m。部分患者身体各部分生长可保持正常比例,但大多数患者由于生长主要从长骨骨骺开始,所以肢体特别长,下半身较上半身为长。巨人症到晚期常常伴有继发性的性腺功能减退,其原因可能是巨大的垂体瘤压迫垂体促性[[腺细胞]]而造成的促性腺激素分泌不足。因此,这些青少年患者可在正常的青春期年龄之后,仍继续长高直到30岁左右,手指细长,类似[[无睾丸]]者。如果不尽早摘除其[[生长激素腺瘤]],将逐步在巨人症基础上进一步出现肢端肥大症的[[临床表现]]。在少数患者,可能出现性早熟和[[体重增加]]。 1.临床特征 (1)特殊面容和体态:如[[眶上嵴]]、颧骨及下颌骨增大突出,[[牙缝增宽]],咬合错位。[[胸骨]]突出,[[胸腔]]前后径增大,[[骨盆]]增宽,四肢长骨变粗,手脚[[掌骨]]变宽、厚大。皮肤变厚变粗,额部皱褶变深,[[眼睑肥厚]],鼻大而宽厚,唇厚舌肥,声音低沉等。 (2)内分泌代谢紊乱:女性[[月经失调]]、闭经,[[男性乳房发育]]、溢乳、性功能减退。可伴有糖尿病或[[糖耐量异常]]。少数患者可合并[[甲状腺功能亢进]]和l型糖尿病。 (3)脏器肥大:常伴有高血压、[[心脏肥大]]、[[左心室]]功能不全、[[冠状动脉]]硬化等,晚期可出现[[心力衰竭]]。 (4)肿瘤压迫症状。 2.检查 (1)[[GH]]测定:正常人一般低于5ng/ml,若大于5ng/ml,[[葡萄糖抑制试验]]中最低值大于5ng/ml有诊断价值,但仅测1次血GH值不能诊断或排除本病,应连续测定(GH谱)或结合抑制和兴奋测验,才能准确判断GH的分泌功能状态。 (2)TRH兴奋试验:可见GH明显升高;峰值与基础值之差大于1Oµg/ml。 (3)类胰岛素样[[生长因子]]-l测定:明显高于正常。 (4)腺垂体及靶腺其他[[激素测定]]:早期[[促肾上腺皮质激素]]([[ACTH]])、[[促甲状腺激素]](TSH)、[[PRL]]基本正常或升高,[[卵泡刺激素]](FSH)、[[黄体生成素]]([[LH]])降低。 (5)钙、磷代谢:血钙大多正常,血磷往往增高,并可作为本病活动的一个指标。 (6)糖尿病的有关检查。 (7)头颅CT或[[磁共振]]检查:可发现肿瘤。X线检查常可有[[骨板]]增厚、[[骨质增生]]等表现。 ==巨人症与肢端肥大症的诊断== ===巨人症与肢端肥大症的检查化验=== 1.实验室基本检查 (1) [[血清]][[GH]]:人GH呈脉冲式分泌,具[[昼夜节律]]分泌特征,但受运动、[[应激]]及[[代谢]]变化的影响。人的GH分泌每天有5~10个分泌峰,峰值最高可达40µg/L,峰[[间谷]]值多小于0.2µg/L。正常人在运动、应激状态时,或GH分泌高峰时取血,其血GH值偏高(女性明显)。[[肢端肥大症]]患者的GH分泌丧失[[昼夜节律性]],但仍保持着间断的脉冲式分泌,其血浓度的个体差异较大,但[[垂体]]GH瘤大多呈GH自主性分泌。患者分泌GH[[脉冲频率]]增加,且血GH基础值与[[空腹]]结果均增高(轻症及老年患者取血为分泌峰的谷值时,增高可不明显),有报道年龄每增加10岁,其血GH值下降7µg/L,而且不同的放射免疫法检测的GH值相差较大。故仅1次血GH测定不能作为诊断的依据。 应用放射免疫法测得的血清GH最低值仅1.5~2.0µg/L,其灵敏度虽可达0.5µg/L,但仍有50%~80%的正常人的基础值低于此值。最新的[[免疫荧光]]或[[免疫]]发光测定的灵敏度达0.005~0.01µg/L,可准确地测得正常人的血GH基础水平。放射免疫分析技术是检测GH的[[免疫反应]]性水平,而不是[[生物]]活性。GH要发挥其生物效应必须与其特异性[[受体]]结合。用免疫放射受体法测得的结果能更好地反映GH的生物作用。 血清中的GH组分很不均一,含有20kD、22kD GH聚合体等多种形式,钡定血GH谱是确诊GH过度分泌的较佳方法,因可了解血GH增高的组分及其比例。GH在血中的半衰期为20~25min,故测定血GH谱时,每5~20 min取血1次,连续测1夜或24h。肢端肥大症患者血GH基础值比正常人升高数倍至数十倍,多在1µg/L以上,GH脉冲分泌峰频率增多2~3倍。另一方面,GH谱还可能与分泌进入[[血液]]的GH浓度有关。Ng等的资料提示,[[口服葡萄糖]]后的血清中以20kD GH为主,而行[[TRH]]/GnRH刺激后,血中以22kD GH占优势。 GH水平测定还有助于判断治疗效果和预后。病情长期处于活动状态,[[肿瘤]]分泌大量GH者的[[死亡率]]高,生活质量差。 (2) 尿GH:为近年发展的一种新的测定方法,尿GH的测定能反映一段时间内的GH分泌量,而且与血IGF-Ⅰ呈[[正相关]]。肢体肥大症患者24h或12h尿GH排泌量常较正常人高50~100倍。 (3)血IGF-Ⅰ: ①一般认为,血清IGF-Ⅰ水平是反映慢性GH过度分泌的最优指标,这是由于: A.肢端肥大的[[临床表现]]主要是由于IGF-Ⅰ的作用增强所致。 B.绝大部分活动性肢端肥大症患者的IGF-Ⅰ浓度增高。一些资料显示,血清IGF-Ⅰ持续升高或既往有过肿瘤的病人特别易于伴发[[结肠]]、[[直肠]]、[[甲状腺]]、胃等部位的肿瘤,男性较女性具有更大危险性。 C.患者血清IGF-Ⅰ浓度与病情活动性及测定前24h血GH值相关,故能反映测定前24h分泌的GH的生物作用。 D.血IGF-Ⅰ与IGF-Ⅰ[[结合蛋白]]结合,半衰期长,其血浓度在24h变化很小,且不受取血时间、进餐与否、[[睾酮]]和[[地塞米松]]等的影响。 E.病情较轻者,即使血GH稍增高,但血IGF-Ⅰ水平多明显升高。 F.偶尔,肢端肥大性[[巨人症]]患者可表现为血GH正常,GH对[[低血糖症]]的[[反应迟钝]]、GH缺乏脉冲性分泌特点,而血IGF-Ⅰ和[[PRL]]升高显著,可能与组织对GH特别敏感有关,故确诊必须依赖于IGF-Ⅰ测定。 ②解释血IGF-Ⅰ结果时须注意以下几点: A.血GH与IGF-Ⅰ水平呈对数性而非直线关系。当血GH水平高于20µg/L时,血IGF-Ⅰ水平即达高峰平台水平,即此GH水平是刺激[[肝脏]]合成IGF-Ⅰ的最高有效水平。这可解释为什么不同GH水平的患者的病情活动性可以相似。 B.各实验室必须有自己的不同性别和年龄的正常值,青春期儿童的血IGF-Ⅰ水平较高,而老年人轻度肢端肥大症患者的血IGF-Ⅰ水平可在正常值范围内。 C.[[糖尿病]]患者病情控制不良时刺激肝脏产生IGF-Ⅰ,导致血IGF-Ⅰ水平升高。 D.血IGF-Ⅰ水平受营养状态影响,伴[[营养不良]]、[[饥饿]]及[[肝病]]时可使血IGF-Ⅰ水平下降。 E.[[妊娠]]妇女,尤其是妊娠最后3个月的血IGF-Ⅰ水平升高,达正常人的2~3倍,这是由于[[胎盘]]能分泌胎盘GH,也是妇女在妊娠时有肢端肥大症面容、[[皮肤]]变粗、手脚增大、出汗增多等的原因之一。除去其他影响因素,一般成年人IGF-Ⅰ浓度超过333µg/L时可确诊肢端肥大症。若患者临床上有肢端肥大,但血IGF-Ⅰ水平正常,应怀疑有IGF-Ⅰ结合蛋白缺乏、GH分泌瘤[[栓塞]]、病情处于非活动期或为类肢端肥大症。由于血IGF-Ⅰ浓度在24h变化很小,故为一种检测肢端肥大症病情活动与否以及治疗是否有效的实用指标。但IGF-Ⅰ测定的影响因素较多,取血后应及时分离,储存及运输[[时标]]本处理应恰当,测定前应去除IGF-Ⅰ结合蛋白,否则易出现[[假阳性]]或[[假阴性]]结果。 (4)血IGF结合蛋白-3(IGFBP-3):IGF-Ⅰ是表达GH的促生长作用的介质。IGFBP-3的[[分子量]]为150kd的[[三元]][[复合物]],检测时不需提纯,仅需10µl血清。由于IGFBP-3是由GH通过IGF-Ⅰ诱导产生的,因此IGFBP-3的浓度有助于肢端肥大症和巨人症的[[生化]]评估。有研究表明,在肢端肥大症活动期,IGFBP-3升高。在判断[[疾病]]是否处于活动期以及手术疗效方面,血IGFBP-3比IGF-Ⅰ更有价值。近来用特定的放射免疫法测定IGFBP-3水平,进一步证实它为肢端肥大症病情变化的标志物,而且作[[葡萄糖抑制试验]]时,有的患者虽血清GH及IGF-Ⅰ水平被抑制,其IGFBP-3水平仍较正常人高。IGFIBP-3浓度随年龄增大而下降。大多数正常成人的血IGFBP-3浓度为2~4mg/L,而病情活动的本病患者常超过10mg/L。 (5)血[[生长激素]]结合蛋白(GHBP):在多数情况下,患者血中过量的GH主要是分子量为22kd的GH单体。随着其浓度的升高,出现GH受体下调。编码GH受体的[[细胞]]外序列与GHBP相同。用FPLC[[凝胶]][[色谱法]]区别结合GH与游离GH,发现患者的GHBP水平明显下降,经[[奥曲肽]](octreotide)治疗或手术切除[[垂体腺瘤]]后,其GHBP水平又恢复正常。持续低血GHBP水平提示肢端肥大症处于活动期。 除以GHBP形式存在的GH受体部分释放外,患者血中还存在GH受体[[抗体]]。用色谱法分离和Nb2,法在肢端肥大症患者血清中发现IgGs,且其血中的GH和IGF-Ⅰ水平也升高。GH受体抗体在肢端肥大症发生中的作用有待进一步明确。 (6)尿 IGF-Ⅰ:[[肾排泄]],患者尿中IGF-Ⅰ浓度升高,但检测尿IGF-Ⅰ并不比血IGF-Ⅰ测定更有价值。 2.动态试验 (1)口服葡萄糖抑制试验:临床确诊肢端肥大症和巨人症最常用的试验,亦为目前判断各种药物、手术及[[放射治疗]]疗效的[[金标准]]。患者口服75g[[葡萄糖]],分别于口服葡萄糖前30min,服葡萄糖后30、60、90和120min采血测GH浓度。正常人于服糖120min后,GH降至2µg/L或更低,男性(&lt;0.05µg/L)比女性(&lt;0.5µg/L)降低显著。多数肢端肥大症患者GH水平不降低,呈矛盾性升高,GH水平对葡萄糖无反应或部分被抑制。应用此实验的困难是血GH水平在1~3µg/L的活动性肢端肥大症患者,不能用降至2µg/L以下作为诊断标准。近来用免疫发光技术测得口服葡萄糖后正常年轻女性和男性的血GH水平分别抑制到0.2及0.1µg/L以下。但尚需在各种人群尤其是在血GH较低的肢端肥大症患者中取得更多的资料来验证其应用价值。 (2)GHRH兴奋试验:GHRH促进GH的合成和释放,而SS抑制GH的分泌。[[静脉注射]]GHRH 100µg,分别于注射前15min和注射后0、15、30、45、60、75、90、105及120min测血GH浓度。一般将GH水平高于其基础值2倍作为阳性依据。实际上,大多数垂体性肢端肥大症患者对GHRH兴奋反应与正常人相似。但有研究发现,GHRH兴奋无反应与疾病的活动有关,大多数[[异源]]GHRH过度分泌的患者对小剂量GHRH无反应,仅个别垂体性肢端肥大症患者对[[下丘脑激素]]无反应。这些患者的靶腺可能存在[[活化]]性Gsα[[突变]]。GHRH兴奋试验结合[[岩下窦]]采血测定可用于确诊隐匿型GH瘤。 生长激素释放肽(GHRPs)引起由GHRH诱发的GH释放,此外,另一种不同于GHRH受体的受体被[[克隆]]并在垂体和[[下丘脑]]内表达,其[[化学]]结构为异[[三聚体]]的GTP结合蛋白[[偶联]]受体,可介导几种合成肽类(包括GHRP)物质的GH分泌效应,这些发现预示内源性选择性[[配体]]参与了GH的调节。在肢端肥大症患者,GHRP刺激GH分泌,其方式不同于TRH和GHRH诱导的GH分泌方式。但是,静脉注射100µg GHRP-6后,GH分泌的反应性和平均高峰时间与TRH兴奋试验结果相似。 (3)TRH兴奋试验:正常人对静脉注射TRH 200~500µg无GH分泌反应,但肢端肥大症患者多有反应。垂体GH瘤对TRH刺激有GH分泌反应的机制可能为: ①垂体GH瘤细胞不成熟,其GHRH受体缺乏特异性。 ②[[垂体瘤]][[细胞识别]]TRH不受下丘脑的抑制性控制。静脉注射TRH 200~500µg,分别于注射前15min,注射后0、15、30、45、60、75、90、105及120min检测血GH水平(以[[TSH]]或[[泌乳素]]作为内对照),GH浓度至少上升50%或者GH浓度高峰值达到5µg/L为阳性反应。据报道,至少有75%的未经治疗的肢端肥大症患者呈阳性反应。肢端肥大症患者的GH分泌能被TRH兴奋,表明有残留肿瘤组织,故可用来预测手术后复发的可能性。但TRH在一些非肢端肥大症病人中可刺激GH分泌,如未控制的糖尿病、饥饿、[[肝肾功能衰竭]]、[[抑郁症]]、[[精神病]]及一些健康年轻妇女。因此,本试验对轻型肢端肥大症的诊断价值有限。且TRH兴奋试验有时发生严重的[[副作用]],偶可诱发垂体GH瘤[[出血]],亦不能鉴别GH瘤和[[异源性]]GHRH瘤。在有些罕见的疑难晚期病例,可行此试验协助诊断。 (4)[[促性腺激素释放激素]](GnRH)兴奋试验:有些肢端肥大症患者出现GnRH诱导的GH浓度升高。静脉注射100µg GnRH分别在注射前15min,注射后0、15、30、60、75、90、105及120min测血GH浓度。部分肢端肥大症患者在注射后15min或30min出现CH分泌反应。 (5)[[多巴胺]]抑制试验:常情况下,多巴胺(通过下丘脑)间接促进GH分泌,GH瘤患者在应用多巴胺后,GH分泌受抑制,大概是多巴胺直接作用于瘤细胞,抑制GH分泌所致。静脉注射用量为每分钟5µg/kg,于注射后0、15、30、60、90、120min采血测GH,GH瘤患者的平均抑制率可达70%。 (6)[[精氨酸]]抑制试验:氨酸可能通过抑制[[生长抑素]](SS)使GH分泌增加,但肢端肥大症活动期可表现为抑制反应。试验前1天晚餐后禁食,次日早晨在空腹休息时静脉滴注[[L-精氨酸]]0.5g/kg(溶于250ml[[生理盐水]]中)持续滴注30min,于滴注0、30、60、90及120min采血测GH。 (7)[[左旋多巴]](L-dopa)试验:原理同多巴胺试验,试验前1天晚餐后禁食,次晨上午口服左旋多巴(L-dopa)500mg,于0、30、60、90及120min采血测GH,L-dopa抑制功能比多巴胺弱,但如出现抑制作用,常提示为肢端肥大症。 肢端肥大症患者,垂体肿瘤分泌生长激素虽为自主性,但并不绝对。一般说来,在成年人白天的生长激素水平的正常值范围相对较大,除非患者的血清生长激素水平明显高于正常值的上限,否则对诊断帮助不大,而IGF-Ⅰ水平则比较稳定,因此,可以通过测定血清IGF-Ⅰ浓度而迅速得到结论,在正常个体,如果其[[肝肾]]功能正常,那么其循环的IGF-Ⅰ水平即能反映生长激素对组织的作用,同时它与24h生长激素水平的平均值也具有相关性,测定IGF-Ⅰ浓度还可以鉴别活动的、未经治疗的肢端肥大症和正常个体,血清IGF-Ⅰ水平还与疾病的严重程度具有相关性。IGF-Ⅰ具有较长的半衰期,因此,可以避免血象测定生长激素那样需重复取样。从理论上说,如果血清IGF-Ⅰ浓度升高,即可以诊断肢端肥大症。测IGF结合蛋白(Insulin-like growth factor binding protein,IGFBP)1或3一般对[[临床诊断]]意义不大。 肢端肥大症活动期,血钙可比正常高出0.125~0.25mmol/L,但如果升高非常显著,要考虑MEN-1可能,同时测定血[[PTH]]清有助于诊断。肢端肥大症患者的尿钙[[排泄]]增多,有研究表明,这是由于[[肠道]]吸收钙增多及血钙升高之故。血磷升高也是病情活动的重要指标之一,但必须排除[[肾功能不全]]后才有意义。如果患者同时伴有[[甲状旁腺功能亢进]],则血磷可能升高,正常或下降。活动期患者[[血清碱性磷酸酶]]升高,常伴[[糖耐量]]减退或糖尿病。发现[[低血糖]]时,应高度怀疑为MEN-l,除[[内分泌]]功能检查与[[影像学]]检查外。还可用分子生物学方法明确诊断。血PRL升高提示肿瘤分泌PRL或压迫了[[垂体柄]]。多次检测发现血GHRH水平升高,应考虑垂体外肿瘤异位分泌可能。此外,血[[FT4]]、[[睾酮测定]]有助于缓解肿瘤压迫垂体的程度。 1.[[颅骨]][[X线]]照片 多数肢端肥大症患者[[蝶鞍]]显著扩大(正常成人蝶鞍长约7~16mm,平均7mm;深7~14mm,平均9.5mm),鞍底呈双重轮廓,肿瘤巨大时可破坏[[鞍背]]和鞍底。 2.蝶鞍区[[CT]]及[[MRI]] 这是目前诊断垂体肿瘤的两种最佳方法,但是MRI在垂体瘤诊断上具有以下优越性:①MRI能显示垂体瘤的周围关系,如[[视交叉]]受压、移位和[[海绵窦]]受压情况;②组织分辨率高,能显示肿瘤[[内出血]],[[坏死]]和囊性变;③在显示微[[腺瘤]]方面较CT更敏感。 3.[[胸部]]和[[腹部]]CT 主要用于诊断或排除垂体外肿瘤。 4.其他影像学检查 必要时可用111In或123I标记的奥曲肽扫描,或正电子断层扫描(PET)等协助诊断和观察疗效。 ===巨人症与肢端肥大症的鉴别诊断=== 典型的[[巨人症与肢端肥大症]]表现特殊,不难诊断,但一些早期或不典型病例须与下述一些[[疾病]]相鉴别。 1.脑性[[巨人症]] [[GH]]瘤所致巨人症要与脑性巨人症鉴别,后者较少见,出生后到4岁以前生长迅速,有早熟现象,常有[[脑积水]],智力发育差。[[X线]][[蝶鞍]]正常,血GH正常。 2.[[Marfan综合征]] 本病可与巨人症混淆,它是先天性[[中胚层]]发育不良性疾病,30%有遗传性。表现生长迅速,身高比正常人要高出许多,而躯体和[[手指]]、[[足趾]]细长,呈[[蜘蛛]]样,并常伴一些其他表现,如[[头部]]呈长形,有[[扁平足]],[[皮脂缺乏]],[[肌肉萎缩]],半数以上有[[晶体脱位]]、[[视网膜剥离]]和[[先天性心脏病]](主要是[[室间隔缺损]]和[[动脉导管未闭]])。无GH升高和[[内分泌]][[代谢]]的异常。 3.无睾巨人症 因[[性腺]][[萎缩]],[[性功能]]低下,致[[骨骺]]闭合晚,[[骨龄延迟]],身材较高大、细长,类似巨人症,但X线蝶鞍不大,[[骨骼]]结构较巨人症和[[肢端肥大症]]小,指间距超过身长,GH水平正常,无内分泌改变。 4.[[皮肤]][[骨膜]]增厚症 多为青年男性,外形类似肢端肥大症,手足增大,[[皮肤增厚]],但无[[头颅增大]],也无蝶鞍增大和压迫[[症状]],无内分泌和[[生化]]代谢紊乱,血GH正常。 ==巨人症与肢端肥大症的并发症== 1.部分患者可因软组织[[增生]],压迫[[正中神经]],导致[[腕管综合征]],表现为正中神经在[[腕管]]内受压时,出现正中神经分布区域[[感觉障碍]],[[手指]][[水肿]],[[皮肤]]紧张、发亮及[[鱼际]]收缩等[[症状]]。 2.[[肢端肥大症]]患者常常伴发[[骨质疏松]],进一步加重[[骨骼]]的病变。在过量[[生长激素]]和IGF-Ⅰ的作用下,虽然[[肠道]]对钙的吸收增加,但尿中钙的丢失也增加,使得患者仍处于负钙平衡。[[成骨细胞]]和[[破骨细胞]]活性均增加,骨转换水平增高。反映骨胶原转换的[[血清]][[胶原]]交联物和反应成[[骨细胞]]活性的血清[[骨钙素]]水平均上升,[[腰椎]]小梁骨密度下降。血清[[甲状旁腺激素]]、[[维生素D]]和血钙浓度一般仍处于正常水平,但也有维生素D浓度升高的报道。 3.患者也易发生[[冠心病]],原因不明,可能与[[胰岛素]]抵抗,[[血脂异常]],以及生长激素和IGF-Ⅰ刺激[[动脉]][[平滑肌]][[细胞]][[增殖]]有关。因此,肢端肥大症患者随着年龄的增长,其发生[[心功能]][[衰竭]]的危险性也逐渐增加。 由于生长激素对[[血糖]]、[[血脂]]的特殊作用,故肢端肥大症患者往往过早出现[[动脉粥样硬化]],病程较长者可出现[[心律不齐]],甚至可能发生[[心肌梗死]]或[[心力衰竭]]等严重[[心血管]][[并发症]]。 4.睡眠中[[呼吸]]暂停,是肢端肥大症患者的一个常见症状,据报道约20%可为中枢性原因引起,也可能与肥大的[[舌体]]脱垂突入[[气道]]、[[咽喉]]部软组织增生使咽喉部狭窄有关。睡眠时呼吸暂停可加重夜间的[[缺氧]],日久也可导致[[心肌缺氧]],甚至可发生严重的心律不齐。 5.文献报道,约40%的肢端肥大症患者可发生[[糖耐量]]减退,部分患者可以发生[[糖尿病]]。切除[[肿瘤]]后糖尿病可较快地得到控制,[[糖耐量异常]]的状况可以减轻或得到纠正。肢端肥大症病情严重、年龄较大、病程较长的患者较易出现糖尿病。 6.肢端肥大症患者中有相当一部分同时伴有[[高催乳素血症]],其原因可能是[[垂体]][[肿瘤细胞]]同时分泌生长激素和[[催乳素]],也可能是因[[生长激素腺瘤]]体积较大,压迫到[[垂体柄]],影响了[[下丘脑]]对垂体分泌催乳素的正常调控,造成催乳素高分泌。总之,肢端肥大症患者[[性功能]]减退的原因一方面可能与部分患者伴有高催乳素血症有关,另一方面也可能是由于垂体肿瘤压迫了正常[[腺垂体]]的[[促性腺激素]][[分泌细胞]]。 7.[[肌无力]]和[[神经病]]变导致的脚部疾患也是[[巨人症]]患者最常见的并发症。 ==巨人症与肢端肥大症的西医治疗== (一)治疗 [[巨人症]]和[[肢端肥大症]]的治疗方法有3种:药物、手术和[[放疗]]。治疗目的是使[[GH]]浓度尽快恢复正常,缩小或稳定GH瘤体积,维持[[下丘脑]]、[[垂体]]的功能正常。 1.手术切除 尽管上述3种方法各有优缺点,有时须联合应用,但目前手术切除垂体GH瘤仍是其首选方法,手术治疗迅速,效果明显,较彻底,有可能痊愈。当然实际治疗效果与患者体内[[内分泌]][[代谢]]紊乱、[[肿瘤]]大小、部位、侵袭程度、术者的技术、术后的治疗恢复都有密切的关系。目前多用经蝶[[显微外科]]的方法切除垂体肿瘤。 [[术前准备]]也是至关重要的,否则易导致术中和术后[[并发症]],而影响其疗效。术前准备应注意几点: (1)术前患者有临床[[糖尿病]]者,应给予积极治疗,一般应给予[[胰岛素]],并注意监测[[血糖]]。发生[[垂体卒中]]者,可导致[[垂体功能低下]],引发Hosussaiy[[综合征]],胰岛素用量须减少,甚至停用,否则可发生严重的顽固性[[低血糖]],应使术前[[空腹]]血糖控制在&lt;7.22mmol/L,24h[[尿糖]]微量或至少&lt;5g/d。 (2)应常规检查[[甲状腺]]功能,如有[[甲亢]]者,应给予[[抗甲状腺]]药物治疗,使T3、[[T4]]基本恢复正常再行手术,避免[[甲亢危象]]的发生。 (3)应常规检查[[腺垂体]]功能,特别是注意有无垂体-[[肾上腺]]轴功能不足,如有不足,应及时给予补充[[泼尼松]]([[强的松]])。[[甲状腺功能减退]]者应补充[[左甲状腺素钠]]。 (4)注意有无[[尿崩症]]和其他[[电解质紊乱]]。 术中和术后处理:为增强[[应激]]的耐受力、避免[[垂体危象]]的发生和减少术后脑[[水肿]],常规术前1~5天给予泼尼松(强的松)5mg或[[地塞米松]]0.75mg,每天3次口服,术前1天,给予[[氢化可的松]]100mg或地塞米松5mg静滴,术中给予氢化可的松100~300mg或地塞米松5~10mg静滴;术后氢化可的松100~200mg或地塞米松5~10mg静滴,1次/d,1~3天,然后根据术后情况2~3天逐渐递减,5~7天后可改为口服泼尼松(强的松)5mg,2~3次/d,1周后减量为1~2次/d,再维持2~4周,是否需较长期维持,应根据垂体和靶腺的临床情况做决定。术后应注意尿崩症和糖尿病情况,二者均可为暂时或永久性,应根据情况做相应处理。术后应定期复查垂体和各靶腺功能,如有[[垂体功能减退]],应及时给予治疗。GH瘤手术[[死亡率]]较低,小于1%,过去常由于术前准备或术中和术后[[肾上腺皮质激素]]治疗不恰当,导致腺垂体功能减退危象及糖尿病[[继发感染]]、[[酮症酸中毒]]而死亡,目前死于这种情况很少,可能发生在巨大GH瘤或恶性GH瘤,广泛侵犯脑组织的患者。术后可能的并发症是[[脑膜炎]]、[[鼻窦炎]]、[[脑脊液漏]]、尿崩症、腺垂体功能减退、[[脑神经麻痹]]等。 2.[[放射治疗]] 主要用于GH瘤不能或不愿手术者,或作为手术后的一种补充治疗。垂体GH瘤向鞍上扩展者一般不用此[[疗法]]。国内常用放疗方法有:深部[[X线]]及60Co放射治疗。近年已逐步开始了[[高压]]放射治疗和α粒子、质子束、快中子的回旋加速器的放射治疗,对其周围脑组织的损伤较前明显减少,其有效率也大大提高,有效率为60%~80%,50%患者在5年后GH&lt;5μg/L,70%患者10年后&lt;5μg/L。放射治疗的缺点是:起效较慢,腺垂体[[机能减退]]是其主要并发症,常发生在治疗后的5~10年。 3.药物治疗 主要用于术前或术后及放疗的补充治疗及不能或不愿手术或放疗者。缺点是对于较大的GH瘤和非常高的GH水平患者难以达到理想的目标,可使GH水平降低,但不能明显缩小肿瘤,停药后易复发,而且价格较贵。目前常用药物有 (1)[[溴隐亭]]:长效[[多巴胺]]增效剂,[[化学]]名为2-溴-α-[[麦角]]隐停,在肢端肥大症患者可抑制GH分泌。剂量:开始每天5.0~7.5mg,逐渐增量至每天20~30mg,分~4次口服,能使50%病人血GH下降到10μg/L以下,[[不良反应]]有[[头痛]]、[[恶心]]、[[头晕]]、[[乏力]]、[[低血压]]等,一般不用停药,减量后可好转,从小量开始逐渐增量可避免。 (2)[[奥曲肽]]:商品名是善得定(octreotide),为人工合成的8肽[[生长抑素]]类似物,可抑制GH释放达8h,同时也有抑制IGF-Ⅰ、胰升糖素、胰岛素和[[TSH]]等作用。治疗后2/3肢端肥大症患者的血GH降到正常,20%~50%的肿瘤部分减退,该药抑制GH分泌作用大于抑制胰岛素分泌作用40~50倍,但仍须注意少数患者[[糖耐量]]减低和糖尿病的变化。剂量50~250μg、[[皮下注射]]每6~8小时1次,疗程6个月。[[副作用]]:长期应用可有恶心、[[呕吐]]、[[厌食]]、[[腹痛]]、[[胆石症]]和暂时性的[[脂肪泻]],坚持治疗,副作用可消失。国内用此药较少,其疗效和不良反应有待于进一步观察。 (二)预后 一般肢端肥大症和巨人症手术彻底切除肿瘤,预后是好的,GH水平恢复至正常范围的病人,肿瘤复发率较少,约为5%,肿瘤切除不完全,又未经放疗者,则复发率增高,可达50%。 ==巨人症与肢端肥大症的护理== 目前无相关资料。 ==参看== *[[内分泌科疾病]] <seo title="巨人症与肢端肥大症,巨人症与肢端肥大症症状_什么是巨人症与肢端肥大症_巨人症与肢端肥大症的治疗方法_巨人症与肢端肥大症怎么办_医学百科" metak="巨人症与肢端肥大症,巨人症与肢端肥大症治疗方法,巨人症与肢端肥大症的原因,巨人症与肢端肥大症吃什么好,巨人症与肢端肥大症症状,巨人症与肢端肥大症诊断" metad="医学百科巨人症与肢端肥大症条目介绍什么是巨人症与肢端肥大症,巨人症与肢端肥大症有什么症状,巨人症与肢端肥大症吃什么好,如何治疗巨人症与肢端肥大症等。体内生长激素持久性过多分泌引起软组织、骨骼..." /> [[分类:内分泌科疾病]]
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