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【药品名称】 

[[通用名]]称：[[枸橼酸托瑞米芬片]]

商品名称：[[法乐通]]

英文名称：Toremifene　Citrate　Tablets

汉语拼音：Juyuansuantuoruimifen Pian

【成份】

本品主要成份为[[枸橼酸托瑞米芬]]。

【性状】

本品为白色或灰白色片剂。 

【药理作用】

药理作用：枸橼酸托瑞米芬是一种非[[类固醇]]类三苯乙烯[[衍生物]]，与同类其他药物例如[[三苯氧胺]]和[[克罗米芬]]相比，枸橼酸托瑞米芬与[[雌激素受体]]结合，可产生[[雌激素]]样或[[抗雌激素]]作用，或同时产生两种作用，这主要依赖疗程长短、动物种类、性别和[[靶器官]]的不同而定。一般来说，非类固醇类三苯乙烯衍生物在人和[[大鼠]]中主要表现为抗雌激素作用，在小鼠身上表现为雌激素样作用。绝经后乳癌患者应用[[托瑞米芬]]后引致[[血清]]总[[胆固醇]]和[[低密度脂蛋白]]（LDL）中度下降。枸橼酸托瑞米芬与雌激素竞争性地与[[乳腺癌]][[细胞浆]]内雌激素受体相结合,阻止雌激素诱导的癌细胞DNA的合成及[[增殖]]。一些试验性[[肿瘤]]应用大剂量枸橼酸托瑞米芬，显示出枸橼酸托瑞米芬有非雌激素依赖的抗肿瘤作用。枸橼酸托瑞米芬的抗乳腺癌作用主要是抗雌激素作用,还可能有其它抗癌机制（改变肿瘤[[基因表达]]、分泌[[生长因子]]、诱导[[细胞凋亡]]及影响[[细胞动力学]]周期）。

毒理研究:枸橼酸托瑞米芬的急性毒性低，小鼠和大鼠的LD50超过2000毫克/公斤。重复。的[[毒性]]研究表明致大鼠死亡原因是[[胃扩张]]。在急性和慢性的毒性研究中，大多数的发现是与枸橼酸托瑞米芬的[[激素]]样作用有关。而其它的发现无毒理学意义。枸橼酸托瑞米芬在大鼠身上未表现出任何致[[基因]]毒性，也未发现[[致癌作用]]。而雌激素可诱发小鼠[[卵巢]]和[[睾丸肿瘤]]，以及骨肥大和[[骨肉瘤]]。枸橼酸托瑞米芬在小鼠具有动物种类特殊的雌激素样作用并且引起同样的肿瘤。这些发现对枸橼酸托瑞米芬应用在人的安全性意义不大，因为枸橼酸托瑞米芬在人主要作用是抗雌激素。 

【药代动力学】

a)一般特性:枸橼酸托瑞米芬口服后被迅速吸收。3小时(介于2 - 5小时) 内血清达峰浓度。进食对吸收无影响但会使峰浓度延迟1.5 - 2小时出现。进食引起的变化无临床意义。血清浓度曲线可用两动相方程式来描述。第一相（分布）半衰期为4（介于2-12）小时，第二相（[[排泄]]）半衰期为5（介于2-10）天。由于缺少[[静脉]]给药的研究，体内基本分布数据（全身清除率CL及分布容积V）无法估计。枸橼酸托瑞米芬与[[血清蛋白]](主要是[[白蛋白]]) 大量结合（99.5%）。每日口服枸橼酸托瑞米芬剂量在11-680毫克内，血清枸橼酸托瑞米芬[[药物动力学]]呈直线性动力。推荐剂量每日60毫克[[稳态]]血清浓度的平均枸橼酸托瑞米芬浓度为0.9 (介于0.6 - 1.3) 微克/毫升。枸橼酸托瑞米芬被广泛[[代谢]]。人血清中主要代谢产物为N-去甲[[基托]]瑞米芬，平均半衰期为11（介于4-20）日。其稳态浓度是原[[化合物]]的二倍。具有相似的抗雌激素作用，但不如原化合物抗肿瘤作用强。其与血清蛋白结[[合比]]托瑞米芬更为广泛(>99.9%)。血清中检测出三种次要[[代谢物]]: 去氨氢氧化托瑞米芬、4-氢氧化托瑞米芬、和N、N-二去甲基托瑞米芬。理论上这些代谢物都具有激素作用，但在枸橼酸托瑞米芬治疗过程中产出的浓度太低，因而不具有重要生物作用。枸橼酸托瑞米芬主要以代谢物从粪便中排出。可有[[肝肠循环]]。口服量约10%以代谢物的形式从尿中排泄。由于排泄缓慢，故血清中的稳态浓度要4至6周才可达到。

b)患者特点:用推荐剂量每日60毫克时，临床疗效与血清浓度无正面关系。关于多种样式代谢无相关数据。枸橼酸托瑞米芬在人体中代谢所需酶系为[[细胞色素]]P450依赖[[肝复]]合[[氧化酶]]。主要代谢途经，N-去甲基化，的重要媒介为CYP3A。一项关于枸橼酸托瑞米芬药物动力学的开放性研究，将患者分成四平行组（每组10人）：正常人组、[[肝功能]]损害组（中位AST 57U/L、中位ALT 76U/L、中位r-GT 329U/L）或肝功能激活组（中位AST 25U/L、中位ALT 30U/L、中位r-GT 91U/L -这组患者用抗[[癫痫]]药治疗）和肾功能损害组（Cr 176μmol/L）。研究结果托瑞米芬药代动力学在肾功能损害组比正常人组中无明显变化。肝功能激活组托瑞米芬及其代谢物则排泄明显增加，而肝功能损害组则下降。 

【适应证】

适用于治疗绝经后妇女雌激素受体阳性/或不详的转移性乳腺癌。 

【用法用量】

推荐剂量为每日一次，每次片(60毫克)。[[肾功能不全]]患者: 不需调整剂量。肝功能损害者: 应谨慎服用托瑞米芬(参见药代动力学）。 

【[[不良反应]]】

常见的不良反应为面部潮红、[[多汗]]、[[子宫出血]]、[[白带]]、[[疲劳]]、[[恶心]]、[[皮疹]]、[[瘙痒]]、[[头晕]]、及[[抑郁]]。这些不良反应一般都为轻微，主要因为托瑞米芬的激素样作用。非常普遍（>1/10）,普遍（>1/100,1/1,000,1/10,000,<1/1,000），非常罕有（<1/10,000包括零散个别报告）[[血栓栓塞]]事件包括[[深静脉]][[栓塞]]及[[肺栓塞]]（详见注意事项）用托瑞米芬治疗有肝酶水平改变（[[转氨酶升高]]）及在非常罕有情形下出现较严重[[肝功能异常]]（[[黄疸]]）。有几个报告在骨转移患者开始用托瑞米芬治疗有高血钙症。由于托瑞米芬的部份类雌激素作用,[[子宫内膜]]增厚可能在治疗期间发生.。子宫内膜的改变包括[[增生]]，[[息肉]]及肿瘤的风险增加。这可能是由于潜在的机制/类雌激素刺激有关（详见注意事项）。 

【禁忌】

预先患有[[子宫内膜增生]]症或严重[[肝衰竭]]患者禁止长期服用枸橼酸托瑞米芬。禁用于已知对枸橼酸托瑞米芬及辅料过敏者。 

【注意事项】

治疗前进行[[妇科检查]]，严谨检查是否已预先患有子宫内膜异常。之后最少每一年从复妇科检查。附加[[子宫内膜癌]]风险患者，例如[[高血压]]或[[糖尿病]]患者，[[肥胖]]高体重指数（>30）患者，或有用[[雌激素替代治疗]]历史患者应观密监测（参见不良反应）。既往有[[血栓]]性[[疾病]]历史的患者一般不接受枸橼酸托瑞米芬治疗（详见不良反应）。对非[[代偿]]性[[心功能不全]]及严重[[心绞痛]]患者要密切观察。骨转移患者在治疗刚开始时可能出现[[高钙血症]]，故对这类患者要观密监测。尚无系统性数据用于不稳定的糖尿病、严重功能状况改变或[[心衰]]竭患者。对驾驶及操作机械者能力的影响. 

【[[药物相互作用]]】

未进行特别的相互作用研究。减少[[肾排泄]]钙的药物例如[[噻嗪类]]利尿剂可增加高钙血症。酶诱导剂例如[[苯妥英钠]]、[[苯巴比妥]]和[[卡马西平]]可加速托瑞米芬的排泄，使稳态血清浓度下降。出现这种情况时可能要将每日剂量加倍。已明确抗雌激素药物与法华令类[[抗凝血药]]物有协同作用引起[[出血时间]]严重增长。所以应避免与此类药物同时服用。理论上托瑞米芬的主要[[代谢途径]]为CYP3A酶系统，对该酶系统有抑制作用的药物例如[[酮康唑]]及类似的抗真菌药，[[红霉素]]和三[[乙酰]][[夹竹桃]]霉素均可抑制托瑞米芬的代谢。故与此类药物同时应用要小心考虑。 

【孕妇及[[哺乳期]]妇女用药】

枸橼酸托瑞米芬推荐用于绝经后妇女。由于缺乏人类在[[妊娠]]和哺乳期应用托瑞米芬的特别数据，所以此期妇女忌用枸橼酸托瑞米芬。动物[[生殖]]研究表明枸橼酸托瑞米芬可抑制生殖、诱导[[流产]]，并降低[[围产期]][[胎儿]]的存活率。另外，在器官形成期用药可诱导[[骨化]]、使[[肋骨]]异常和胎儿浮肿。在大鼠，哺乳期用药可使其后代体重下降。 

【儿童用药】

尚不明确。

【贮藏】

室温（15-25℃）保存，远离儿童。

【规格】

60mg/片 

【批准文号】 

注册证号H20020368 

【生产企业】 

企业名称：Orion Corporation

[[分类:药理学]][[分类:抗肿瘤药]][[分类:抗肿瘤激素]]