查看“抑癌基因”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>肿瘤抑制基因</strong>（Tumor Suppressor Genes, TSGs），又称<strong>抑癌基因</strong>，是一类在正常细胞中负责抑制细胞过度生长、修复 DNA 损伤或诱导细胞凋亡的基因。如果将细胞比作一辆汽车，[[原癌基因]]是“油门”，而肿瘤抑制基因就是<strong>“刹车”</strong>。当这些基因发生<strong>[[功能缺失突变]]</strong> (Loss-of-Function, LoF)、缺失或表观遗传沉默时，细胞就会失去控制，导致肿瘤发生。经典的肿瘤抑制基因遵循 Alfred Knudson 提出的<strong>“[[二次打击假说]]”</strong>，即两个等位基因必须同时失活才能致癌。最著名的代表包括<strong>[[TP53]]</strong>（基因组卫士）、<strong>[[RB1]]</strong>（细胞周期守门人）和<strong>[[PTEN]]</strong>。针对 TSG 缺失的治疗极其困难（因为很难“复活”一个缺失的蛋白），目前最成功的策略是利用<strong>[[合成致死]]</strong>原理（如 [[PARP抑制剂]] 治疗 [[BRCA]] 突变）。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 360px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">肿瘤抑制基因 · 概念档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Biological Concept Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     
                    [[文件:Knudson_Two_Hit_Model.png|100px|Knudson 二次打击模型]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">细胞刹车 / 隐性遗传特征</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">英文名称</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Tumor Suppressor Genes (TSGs)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">功能比喻</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">汽车的刹车系统</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">致病机制</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">功能缺失 (Loss-of-Function)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">遗传模式</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">细胞水平隐性 (需双等位失活)<br>个体水平显性 (易感综合征)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关键理论</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">[[二次打击假说]] (Knudson, 1971)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">经典代表</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">[[TP53]], [[RB1]], [[PTEN]], [[BRCA1]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">治疗策略</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">[[合成致死]], 基因治疗, 下游阻断</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">核心理论：Knudson 的二次打击</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        1971 年，Alfred Knudson 通过对<strong>[[视网膜母细胞瘤]]</strong> (Retinoblastoma) 的统计分析，提出了奠定现代肿瘤遗传学基础的理论。
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Hit 1 (第一次打击)：</strong>
            <br>可以是<strong>遗传的</strong>（生殖系突变，Germline），即患者出生时全身所有细胞的一个等位基因已经失活（如 [[RB1]]+/-）；也可以是<strong>后天的</strong>（体细胞突变，Somatic）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Hit 2 (第二次打击)：</strong>
            <br>必须是体细胞事件。剩下的那个正常等位基因发生突变、缺失或甲基化，导致<strong>[[杂合性丢失]]</strong> (LOH)。此时细胞内完全没有正常的肿瘤抑制蛋白，肿瘤随之发生。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>例外 - [[单倍剂量不足]] (Haploinsufficiency)：</strong>
            <br>近年研究发现，对于某些强效 TSG（如 <strong>[[PTEN]]</strong>, [[p27]]），仅丢失一个拷贝（剩下 50% 蛋白量）就足以导致功能异常和肿瘤易感，无需完全的双重打击。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">功能分类：看门人与看护人</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        学术界通常将肿瘤抑制基因按其功能机制分为两大类：
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">分类</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">核心职责</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">代表基因与机制</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">看门人<br>(Gatekeepers)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">直接控制细胞周期和存活</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">直接踩刹车。
                <br><strong>[[RB1]]：</strong> 守卫 G1/S 检查点，结合 E2F。
                <br><strong>[[TP53]]：</strong> 决定细胞是停滞、修复还是凋亡。
                <br><strong>[[PTEN]]：</strong> 拮抗 PI3K 通路，抑制生长。
                <br><strong>[[APC]]：</strong> 降解 β-catenin，抑制 Wnt 通路。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">看护人<br>(Caretakers)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">维护基因组稳定性</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">负责修车。它们的缺失本身不直接促进生长，但会导致突变率激增（突变表型）。
                <br><strong>[[BRCA1]]/[[BRCA2]]：</strong> 同源重组修复 (HRR)。
                <br><strong>[[MLH1]]/[[MSH2]]：</strong> 错配修复 (MMR)，缺失导致[[微卫星不稳定]] (MSI-H)。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：如何修复“坏掉的刹车”？</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        相比于抑制过度活跃的原癌基因（如用 TKI 抑制 EGFR），恢复功能的难度要大得多。目前主要有三大策略。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>1. 合成致死 (Synthetic Lethality)：</strong>
            <br>这是目前最成功的策略。利用 TSG 缺失导致的特定弱点进行打击。
            <br><em>经典案例：</em> <strong>[[PARP抑制剂]]</strong>（如奥拉帕利）治疗 <strong>[[BRCA1/2]]</strong> 缺失的肿瘤。BRCA 缺失导致同源重组修复受损，若再阻断 PARP 介导的单链修复，细胞就会因 DNA 损伤积累而死亡（正常细胞有 BRCA，不受影响）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>2. 阻断下游通路 (Pathway Blockade)：</strong>
            <br>如果“刹车”（TSG）坏了，就设法关掉被持续激活的“引擎”（下游效应子）。
            <br><em>案例：</em> <strong>[[PTEN]]</strong> 缺失导致 AKT 持续激活，因此使用 <strong>[[AKT抑制剂]]</strong>（如 [[Capivasertib]]）来治疗 PTEN 缺失的乳腺癌/前列腺癌。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>3. 构象复活 (Structural Reactivation)：</strong>
            <br>针对错义突变后结构不稳定的蛋白，使用小分子作为“分子伴侣”帮其恢复正常构象。
            <br><em>案例：</em> <strong>[[APR-246]]</strong> 旨在让突变型 <strong>[[p53]]</strong> 重新折叠并恢复结合 DNA 的能力。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[原癌基因]]：</strong> TSG 的对立面，功能获得即致癌（如 KRAS, EGFR）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[杂合性丢失]] (LOH)：</strong> 揭示 TSG 失活的关键遗传学事件。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[表观遗传沉默]]：</strong> 通过启动子甲基化关闭 TSG 表达（如 p16INK4a）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[合成致死]]：</strong> 针对抑癌基因缺失的杀手锏策略。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[基因组不稳定性]]：</strong> 看护人基因失效后的直接后果。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Knudson AG Jr. (1971).</strong> <em>Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma.</em> <strong>[[PNAS]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：创世纪。Alfred Knudson 仅通过数学统计模型就推导出了“二次打击假说”，预测了抑癌基因的存在，这是肿瘤遗传学历史上最伟大的逻辑推理之一。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Friend SH, et al. (1986).</strong> <em>A human DNA segment with properties of the gene that predisposes to retinoblastoma and osteosarcoma.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：实体验证。成功克隆了 RB1 基因，这是人类历史上发现的第一个肿瘤抑制基因，完美证实了 Knudson 的假说。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Kaelin WG Jr. (2005).</strong> <em>The concept of synthetic lethality in the context of anticancer therapy.</em> <strong>[[Nature Reviews Cancer]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：治疗革命。William Kaelin（诺奖得主）系统阐述了合成致死概念，为后来 PARP 抑制剂在 BRCA 缺陷肿瘤中的成功应用奠定了理论框架。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0;">
            [4] <strong>Hanahan D, Weinberg RA. (2011).</strong> <em>Hallmarks of Cancer: The Next Generation.</em> <strong>[[Cell]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：经典总结。将“逃避生长抑制”（Evading growth suppressors）列为癌症的核心特征之一，确立了 RB 和 TP53 在癌症生物学中的中心地位。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">肿瘤抑制基因 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[TP53]] • [[RB1]] • [[二次打击假说]] • [[PTEN]] • [[合成致死]] • [[BRCA1]] • [[PARP抑制剂]] • [[杂合性丢失]] • [[APC]] • [[李-佛美尼综合征]]
        </div>
    </div>

</div>