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新抗原 (Neoantigen) 是癌症疫苗研发中最核心的概念。它是肿瘤免疫治疗的“圣杯”——因为它是唯一一类**“只存在于肿瘤细胞，而不存在于正常细胞”**的靶点。

理解新抗原的产生、预测和筛选流程，是构建多肽疫苗、mRNA 疫苗、DNA疫苗或TCR-T疗法技术平台的基石。

== 新抗原 ==

'''新抗原'''（Neoantigen），全称'''肿瘤特异性新抗原'''（Tumor-Specific Neoantigen），是指由肿瘤细胞基因组发生的非同源体细胞突变（如点突变、插入缺失、基因融合等）所产生的、仅在肿瘤细胞中表达而不在正常细胞中表达的异常抗原肽。

与传统的[[肿瘤相关抗原]] (TAA) 相比，新抗原具有两大决定性优势：
# '''高特异性'''：仅存在于肿瘤中，靶向治疗时不会误伤正常组织（安全性极高）。
# '''高免疫原性'''：属于“非己”物质，免疫系统从未对其产生中枢耐受，极易被 T 细胞识别并引发强烈的杀伤反应。

它是目前 '''[[个性化癌症疫苗]]''' (如 多肽疫苗、mRNA 疫苗) 和新一代 [[TCR-T疗法]] 的核心靶点。

== 基本信息 ==
{| class="wikitable"
|-
! 中文名称 || 新抗原 / 肿瘤新生抗原
|-
! 英文名称 || Neoantigen / Tumor-Specific Antigen (TSA)
|-
! 来源 || 体细胞非同源突变 (Non-synonymous mutations)
|-
! 核心特征 || "非己" (Non-self)、无免疫耐受
|-
! 关键参数 || [[肿瘤新抗原负荷]] (TNB)
|-
! 核心应用 || 个性化癌症疫苗、TCR-T、预测 PD-1 疗效
|}

== 产生机制：从突变到呈递 ==
新抗原的形成是一条严密的生物学流水线，任何环节的缺失都无法形成有效的免疫原性：
# '''基因突变'''：肿瘤细胞发生体细胞突变（如 [[肿瘤突变负荷]] TMB 升高），DNA 序列改变。
# '''转录翻译'''：突变的 DNA 转录为 RNA，并翻译成含有异常氨基酸序列的蛋白质。
# '''蛋白降解'''：异常蛋白被蛋白酶体降解为短肽段（通常 8-11 个氨基酸）。
# '''MHC 结合'''：突变肽段与患者自身的 [[MHC分子]] (HLA) 结合。这是最关键的一步，只有亲和力足够强的肽段才能被“呈递”到细胞表面。
# '''TCR 识别'''：T 细胞受体 (TCR) 识别“MHC-突变肽”复合物，激活 T 细胞进行杀伤。

== 新抗原 vs. 肿瘤相关抗原 (TAA) ==
这是免疫治疗中必须区分的两个概念：

{| class="wikitable"
|-
! 特征 !! 肿瘤相关抗原 (TAA) !! 新抗原 (Neoantigen)
|-
| '''例子''' || HER2, CEA, NY-ESO-1 || KRAS G12C, 个性化突变肽
|-
| '''表达分布''' || 肿瘤高表达，'''正常组织也有低表达''' || '''仅在肿瘤中表达'''
|-
| '''免疫原性''' || 低 (受中枢免疫耐受影响) || '''极高''' (视为外来病原体)
|-
| '''安全性''' || 有脱靶毒性风险 (On-target, off-tumor) || '''极安全'''
|-
| '''通用性''' || 许多患者共有 (Shared) || 高度个性化 (Personalized)
|}

== 临床应用 ==
=== 1. 个性化癌症疫苗 (Personalized Cancer Vaccines) ===
这是目前新抗原最主要的应用场景。
* '''流程'''：
# 采集患者肿瘤组织和血液。
# 进行 [[全外显子测序]] (WES) 和 RNA 测序。
# 利用 AI 算法对比肿瘤与正常基因，找出突变。
# 预测突变肽与患者 HLA 的结合力，筛选出 10-20 个最佳新抗原。
# 合成 mRNA 或多肽疫苗注射给患者。

=== 2. 新抗原反应性 T 细胞疗法 ===
* '''TILs'''：从肿瘤中分离出天然识别新抗原的淋巴细胞，扩增后回输。
* '''TCR-T'''：筛选出能识别新抗原的 TCR 序列，转导给 T 细胞。

=== 3. 免疫检查点抑制剂的伴随诊断 ===
* 研究表明，'''肿瘤新抗原负荷 (TNB)''' 与 [[PD-1抑制剂]] 的疗效呈正相关。
* 新抗原越多，T 细胞浸润往往越丰富（热肿瘤），松开 PD-1 刹车后的效果越好。

== 筛选与预测技术 ==
发现新抗原主要依赖生物信息学和 AI 算法：
* '''WES + RNA-seq'''：WES 确认 DNA 突变，RNA-seq 确认该突变基因在肿瘤中真实表达（而非沉默）。
* '''HLA 分型'''：确定患者的 MHC 类型。
* '''亲和力预测'''：使用 NetMHCpan 等算法预测突变肽与 HLA 的结合强度。目前，'''AI 深度学习模型'''正在大幅提高预测的准确率（从预测“结合”进化到预测“免疫激活”）。

== 挑战与局限 ==
* '''异质性'''：不同肿瘤细胞可能携带不同的新抗原（亚克隆突变），疫苗需靶向'''克隆性新抗原'''（所有癌细胞都有的）才能避免免疫逃逸。
* '''预测准确率'''：目前的算法虽然能预测肽段能否结合 MHC，但难以准确预测是否能有效激活 T 细胞。
* '''冷肿瘤'''：TMB 低的肿瘤（如胰腺癌、前列腺癌）产生的新抗原很少，难以找到合适的靶点。

== 参考文献 ==
<references />
* [1] Schumacher TN, Schreiber RD. Neoantigens in cancer immunotherapy. ''Science''. 2015. (新抗原领域的奠基性综述)
* [2] Ott PA, et al. An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. ''Nature''. 2017. (证明个性化疫苗在临床可行)
* [3] Sahin U, et al. Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer. ''Nature''. 2017. (BioNTech 创始人的经典工作)

== 相关条目 ==
* [[肿瘤突变负荷]] (TMB)
* [[全外显子测序]] (WES)
* [[癌症疫苗]]
* [[MHC分子]] (HLA)
* [[PD-1抑制剂]]

[[Category:肿瘤免疫学]]
[[Category:免疫治疗]]
[[Category:生物技术]]