查看“替西罗莫司”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.7; color: #334155;">

'''替西罗莫司'''（Temsirolimus，商品名：Torisel），是一种特异性靶向 **[[mTORC1]]** 的变构抑制剂。它属于雷帕霉素的 42-酯衍生物（Rapalogs），是临床上首个被批准用于治疗晚期肾细胞癌（RCC）的 mTOR 靶向药物。作为一种前体药物，替西罗莫司在体内经代谢转化为雷帕霉素（Sirolimus），通过阻断细胞周期进程和抑制**[[肿瘤血管生成]]**发挥抗肿瘤活性。然而，其对 **[[mTORC2]]** 的抑制作用较弱，常诱发**[[信号通路代偿]]**。



<div class="medical-infobox" style="float: right; width: 285px; margin: 10px 0 25px 25px; font-size: 0.88em; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 14px; box-shadow: 0 6px 15px rgba(0, 0, 0, 0.05); background-color: #ffffff; overflow: hidden; line-height: 1.5;">
{| style="width: 100%; border-spacing: 0;"
|+ style="font-size: 1.25em; font-weight: bold; padding: 18px; color: #1e293b; background-color: #f8fafc; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; text-align: center;" | 替西罗莫司 <br><span style="font-size: 0.8em; font-weight: normal; color: #64748b;">Temsirolimus (CCI-779)</span>
|-
| colspan="2" |
<div class="infobox-image-wrapper" style="padding: 48px 35px; background-color: #ffffff; text-align: center;">
    <div style="width: 65px; height: 65px; margin: 0 auto; background: linear-gradient(135deg, #10b981 0%, #065f46 100%); border-radius: 20px; display: flex; align-items: center; justify-content: center; box-shadow: 0 5px 15px rgba(16, 185, 129, 0.2);">
        <span style="color: white; font-size: 1.15em; font-weight: bold;">TEMS</span>
    </div>
    <div style="font-size: 0.8em; color: #94a3b8; margin-top: 20px; font-weight: normal; letter-spacing: 0.5px;">第一代 mTOR 抑制剂</div>
</div>
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 18px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500; width: 40%;" | 药物类别
| style="text-align: left; padding: 12px 18px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155; font-weight: 600;" | mTOR 变构抑制剂
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 18px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 主要靶点
| style="text-align: left; padding: 12px 18px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | mTORC1 (FKBP12 依赖)
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 18px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 给药途径
| style="text-align: left; padding: 12px 18px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | 静脉注射 (IV)
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 18px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 核心适应症
| style="text-align: left; padding: 12px 18px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | 晚期肾细胞癌 (RCC)
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 18px; color: #64748b; font-weight: 500;" | 代谢产物
| style="text-align: left; padding: 12px 18px; color: #334155;" | 雷帕霉素 (Sirolimus)
|}
</div>

== 药理机制：FKBP12 介导的变构阻断 ==

替西罗莫司的作用机制具有高度的特异性，其核心在于与胞内蛋白的协同作用：

* **形成三元复合物**：进入细胞后，替西罗莫司首先与亲免蛋白 **FKBP12** 结合，形成药物-蛋白复合物。
* **变构抑制**：该复合物随后结合在 mTOR 激酶的 FRB 结构域，从而通过空间位阻产生变构抑制作用，阻断 **[[mTORC1]]** 对其下游底物（如 4E-BP1 和 S6K1）的磷酸化。
* **前体转化**：替西罗莫司是西罗莫司（雷帕霉素）的二羟甲基丙酸酯，这种结构修饰显著提高了药物的水溶性，使其能够通过静脉途径给药，并在肝脏中经 CYP3A4 酶代谢转化为具有活性的雷帕霉素。

== 临床应用与药代动力学特征 ==

在临床实践中，替西罗莫司与同家族的依维莫司（Everolimus）存在显著差异：

<div style="overflow-x: auto; width: 85%; margin: 30px auto;">
{| class="wikitable" style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1px solid #e2e8f0; box-shadow: 0 4px 12px rgba(0,0,0,0.03); font-size: 0.9em; background-color: #ffffff;"
|+ style="font-weight: bold; font-size: 1.1em; margin-bottom: 15px; color: #1e293b;" | 常用第一代 mTOR 抑制剂对比
|- style="background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 2px solid #e2e8f0;"
! style="text-align: left; padding: 14px; width: 25%;" | 特征项目
! style="text-align: left; padding: 14px; width: 35%;" | 替西罗莫司 (Torisel)
! style="text-align: left; padding: 14px;" | 依维莫司 (Afinitor)
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
| style="padding: 14px; font-weight: 600; color: #64748b; background-color: #fcfdfe;" | **给药频率**
| style="padding: 14px; color: #334155;" | 每周一次
| style="padding: 14px; color: #334155;" | 每日一次
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
| style="padding: 14px; font-weight: 600; color: #64748b; background-color: #fcfdfe;" | **物理性状**
| style="padding: 14px; color: #065f46; font-weight: 600;" | 水溶性酯类 (IV)
| style="padding: 14px; color: #334155;" | 羟乙基醚类 (口服)
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
| style="padding: 14px; font-weight: 600; color: #64748b; background-color: #fcfdfe;" | **临床优势**
| style="padding: 14px; color: #334155;" | 预后极差患者的生存获益
| style="padding: 14px; color: #334155;" | 长期用药的便捷性
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
| style="padding: 14px; font-weight: 600; color: #64748b; background-color: #fcfdfe;" | **共同挑战**
| style="padding: 14px; colspan='2'; text-align: center; color: #b91c1c;" | 反馈性激活 [[AKT激酶]]
|}
</div>

== 2025 年科研视角：耐药机制与反馈调节 ==

作为第一代抑制剂，替西罗莫司在长期使用中面临着明确的药理学瓶颈：
* **反馈环路激活**：抑制 mTORC1 会消除其对 **[[IRS1]]** 的抑制，导致上游信号增强。由于替西罗莫司不直接抑制含有 **[[Rictor]]** 的 **[[mTORC2]]**，这会导致 **[[AKT激酶]]** 在 Ser473 位点的代偿性磷酸化，从而削弱抗肿瘤效果。
* **联合治疗策略**：2025 年的研究前沿集中在将替西罗莫司与 **[[抗血管生成药物]]**（如贝伐珠单抗）或免疫检查点抑制剂联用，以弥补单药治疗在信号网络代偿方面的不足。
* **生物标志物**：临床上通过检测外周血中 **[[PIP3]]** 的水平变化来评估其对 PI3K 通路的级联抑制效率。

== 参考文献 ==
<div style="font-size: 0.88em; line-height: 1.8; border-top: 1px solid #e2e8f0; padding-top: 20px; color: #64748b;">

* [1] **Hudes G**, et al. **Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma.** ''New England Journal of Medicine''. 2007. (临床获批关键研究)
* [2] **Manning BD, Toker A.** **AKT/PKB Signaling: Navigating the Network.** ''Cell''. 2017.
* [3] **Benjamin D**, et al. **Rapamycin passes the torch: a new generation of mTOR inhibitors.** ''Nature Reviews Drug Discovery''. 2011.

</div>

<div style="clear: both; margin-top: 40px; border: 1px solid #e2e8f0; background-color: #f8fafc; border-radius: 12px; overflow: hidden; font-size: 0.88em;">
<div style="background-color: #f1f5f9; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e293b;">mTOR 靶向药物与信号调控导航</div>
{| style="width: 100%; background: transparent; border-spacing: 0;"
|-
! style="width: 25%; padding: 12px; background-color: #f8fafc; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff; color: #64748b;" | 第一代药物
| style="padding: 12px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[替西罗莫司]] • [[依维莫司]] • [[雷帕霉素]] • [[利达莫司]]
|-
! style="padding: 12px; background-color: #f8fafc; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff; color: #64748b;" | 核心靶点
| style="padding: 12px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[mTORC1]] • [[mTORC2]] • [[PDK1激酶]] • [[AKT激酶]]
|-
! style="padding: 12px; background-color: #f8fafc; text-align: right; color: #64748b;" | 药理挑战
| style="padding: 12px;" | [[信号通路代偿]] • [[耐药机制]] • [[负反馈环路]] • [[肿瘤血管生成]]
|}
</div>

</div>

[[Category:药理学]] [[Category:肿瘤学]] [[Category:抗肿瘤药物]] [[Category:信号转导]]