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== 激素抵抗 ==

'''激素抵抗''' (Steroid Refractory) 在肿瘤免疫治疗领域，特指患者发生[[免疫相关不良反应]] (irAEs) 后，接受足量、规范的[[糖皮质激素]]治疗（通常为 1-2 mg/kg/d 甲泼尼龙当量）达到一定时间（通常为 48-72 小时），临床症状或实验室指标仍无改善，甚至持续恶化的病理状态。

识别“激素抵抗”并及时启动二线治疗（生物制剂），是降低重症 irAEs 病死率的关键决策点。

== 诊断标准 ==
目前的权威指南 (NCCN, ASCO, ESMO) 对激素抵抗的判定主要基于'''时间'''和'''反应'''两个维度：

# '''足量治疗'''：已使用泼尼松 1-2 mg/kg/d 或等效剂量的其他激素。
# '''观察窗口'''：治疗 '''<u>48-72 小时</u>''' 后。
# '''疗效评估'''：
#* 症状无明显缓解（Grade 分级未下降）。
#* 症状加重。
#* 实验室指标（如肝酶、肌钙蛋白）持续升高。

; 鉴别概念：激素依赖 (Steroid Dependence)
* 指激素治疗初期有效，但在减量过程中症状复发 (Flare)，导致难以停药。处理策略通常是重新加量或加用免疫抑制剂以辅助激素减量。

== 发生机制 ==
激素抵抗的机制复杂，可能涉及：
* '''受体下调'''：长期或高浓度炎症环境导致糖皮质激素受体 (GR) 表达减少或亲和力降低。
* '''旁路激活'''：某些 irAEs 主要由非激素敏感通路驱动（如 IL-6, TNF-α 主导的炎症风暴），需特异性阻断。
* '''基因多态性'''：个体差异导致对激素敏感性不同。

== 临床管理策略 ==
一旦确认激素抵抗，必须'''立即'''（24小时内）升级治疗方案，加用非激素类免疫抑制剂（生物制剂）。

'''警示'''：对于合并感染风险高或体质极差的患者，犹豫不决只会增加致死性并发症（如[[消化道穿孔]]、重症感染）的风险。

=== 器官特异性挽救治疗 (Salvage Therapy) ===
不同器官的 irAEs 对二线药物的敏感性不同，需精准选药。<ref name="ESMO_2022">Haanen J, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2022.</ref>

{| class="wikitable"
|+ 常见激素抵抗型 irAEs 的二线药物选择
|-
! 累及器官 !! 疾病 !! 首选二线药物 (生物制剂) !! 备注/禁忌
|-
| '''胃肠道''' || [[免疫性肠炎]] || '''[[英夫利昔单抗]]''' (Infliximab) || 抗 TNF-α。<br>'''禁忌'''：已发生穿孔或严重脓毒症。<br>替代方案：维得利珠单抗。
|-
| '''肝脏''' || [[免疫性肝炎]] || '''[[麦考酚酯]]''' (MMF) || 抑制淋巴细胞增殖。<br>'''警示'''：通常'''不用'''英夫利昔单抗，因为其具有潜在肝毒性。
|-
| '''心脏''' || [[免疫性心肌炎]] || '''抗胸腺细胞球蛋白 (ATG)'''<br>或 阿巴西普 (Abatacept) || 进展极其迅速，需高强度免疫抑制。<br>致死率极高，需心内科ICU共管。
|-
| '''肺部''' || [[免疫性肺炎]] || '''[[英夫利昔单抗]]'''<br>或 麦考酚酯 (MMF) || 
|-
| '''关节/肌肉''' || 免疫性关节炎 || '''[[托珠单抗]]''' (Tocilizumab) || 抗 IL-6R。<br>类风湿关节炎样改变对 IL-6 阻断敏感。
|-
| '''神经系统''' || [[免疫效应细胞相关神经毒性综合征|ICANS]] || '''阿那白滞素''' (Anakinra) || 抗 IL-1R。<br>注意：ICANS 对托珠单抗无效。
|}

== 预后与挑战 ==
* '''感染风险'''：激素联合生物制剂会导致严重的免疫抑制，继发真菌（如曲霉菌、念珠菌）和病毒（如 CMV, PJP）感染的风险呈指数级上升。
* '''预防性用药'''：建议常规预防性使用抗生素（如磺胺预防 PJP）和抗病毒药物。

== 参看 ==
* [[免疫相关不良反应]]
* [[糖皮质激素]]
* [[英夫利昔单抗]]
* [[麦考酚酯]]
* [[免疫性肠炎]]

== 参考文献 ==
<references />

[[Category:治疗策略]]
[[Category:免疫治疗]]
[[Category:急诊医学]]