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生物化学与分子生物学/癌基因的发现
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{{Hierarchy header}} 现已知道在[[肿瘤发生]]中,作为环境因素的[[病毒]]、[[化学]]致癌物和[[射线]],它们作用于机体内的靶[[分子]]都是[[DNA]],在研究[[肿瘤病毒]]如何使[[宿主]][[细胞]]转化和研究[[肿瘤]]DNA能否使培养的经两条实验途径中,殊途同归,发现了[[癌基因]],早在本世纪初,Rockefeller研究所的Rous医生将[[鸡肉]]瘤组织[[匀浆]]后的无细胞滤液[[皮下注射]]于正常鸡,发现可以引起肿瘤,可惜当时对病毒还缺乏认识,直到五十年代才重新发现原来致瘤的因素是病毒,并以Rous医生的名字命名为罗氏[[肉瘤病]]毒(Rous Sarcoma Virus ,RSV)。1975年,Bishop从RSV中分离到第一个病毒癌基因src,该[[基因]]编码[[分子量]]为60kDa的[[磷蛋白]]质,以pp60src表示。 1976年Stehelin以实验证明正常鸡[[成纤维细胞]][[基因组]]中存在有与病毒癌基因src的[[同源]]序列。此后陆续发现许多禽类和鼠类病毒部基因也有类似情况,即宿主细胞基因组中含有病毒癌基因的同源序列,称之为细胞癌基因(c-oncogene,c-onc)。 那么,v-onc与c-onc的关系如何?这可从二者结构的比较和[[逆转录病毒]][[感染]]宿主后的生活史或复制周期两方面加以分析。 首先,从结构上看c-onc是间断的,这是[[真核]]基因的特点,即有[[内含子]]因而基因的跨度较大。然而v-onc却是连续的,没有内含子,所以基因跨度较小,以v-onc和c-src为例如图22-1。再从逆转录病毒感染宿主细胞后的复制周期(图22-2)分析。 {{图片|gras2j35.jpg|c-src和v-src结构的比较}} 图22-1 c-src和v-src结构的比较 {{图片|gras2dnu.jpg|逆转录病毒正常复制周期主要步骤}} 图22-2 逆转录病毒正常复制周期主要步骤 不难看出,v-onc原本不是病毒的基因,而是[[动物细胞]]正常基因的一个复本。当病毒在宿主细胞内复制时,由于[[DNA重组]]而将宿主细胞基因中带有v-onc的序列[[重组]]到病毒的基因组内。所以说c-onc是v-onc原型,又称为[[原癌基因]](proto-oncogene)。 病毒癌基因对病毒本身无关紧要,却可使宿主细胞转化,引起肿瘤,而细胞癌基因对细胞的生长、[[分化]]和功能活动却是至关紧要的。正常的细胞癌基因并不致癌,只是当它们异常表达或其表达产物异常时才会导致细胞的恶性转化,迄今发现的细胞癌基因都是一些有十分重要的功能“看家基因”,而且是高度保守的,例如人与小鼠的K-ras[[基因产物]]K-Ras的[[氨基酸]]序列相差仅为1%,人与[[大鼠]]的H-ras基因产物H-Ras的氨基酸序列完全相同。 逆转录病毒属于[[RNA]]肿瘤病毒,在DNA肿瘤病毒的基因组也存在着能使宿主细胞转化的基因,例如[[腺病毒]]的[[E1]]A、E1B基因,[[多瘤病毒]]的大T、中T基因。[[人乳头瘤病毒]]的E6、E7基因,以及DV40中的大T基因。它们为[[病毒复制]]所必需,同时又有使宿主细胞转化的作用,故沿用原名,不另以癌基因命名。 细胞癌基因可按其表达产物的功能和定位分类如表22-1。 表22-1 细胞癌基因按其产物定位和功能分类 {| class="wikitable" |- | | 定位 | | 功能 | | 癌基因,产物 |- | | [[分泌蛋白]] | | [[生长因子]] | | sis PDGFβ链 |- | | 跨膜蛋白 | | [[受体]]型[[酪氨酸]][[激酶]] | | erb B ,EGF受体<br /> erb B2 ,EGF样受体<br /> (neu)<br /> fms ,CSF-1受体 |- | | 膜[[结合蛋白]] | | G-[[蛋白]]<br /> 非受体型酪氨酸激酶 | | ras p21ras<br /> src pp60src |- | | [[胞浆]]可溶性蛋白 | | 非受体型酪氨酸激酶<br /> [[丝氨酸]]/[[苏氨酸]]激酶<br /> 信号[[转导]][[连接蛋白]] | | ab1<br /> raf<br /> crk,SH2/SH3[[调节蛋白]]<br /> vav ,SH2调节蛋白 |- | | [[胞核]]蛋白 | | [[转录因子]] | | myc<br /> myb<br /> fos<br /> jun<br /> erb A,T3受体 |} 从上表可以看出,所有细胞癌基因均在信号转导中扮演着重要角色。正因为如此,它们的异常或“变质”--表达失控或表达产物异常--对细胞的危害就很大,既然v-onc只是c-onc的一个复本,那么为什么c-onc本不致癌而v-onc又会致癌呢?实验证明,v-onc的致癌或由于表达的失控,或由于基因的[[突变]],导致产物的量的增多或质的改变。 已知从自然发生的人肿瘤组织提取的DNA可以转化HIH/3T3细胞,尽管只有10%的人的肿瘤DNA具有转化此种细胞的能力,但癌基因已在所有主要类型人肿瘤中检出,最先是从T24/EJ[[膀胱癌]][[细胞系]]检查到的,属于ras家族成员,以后又用[[核酸]][[探针]]检测出正常人的细胞基因组中有ras同源序列存在,与T24细胞中的ras不同,无转化能力,二者差别仅仅在于一个点突变(第12位氨基酸[[密码子]]的G突变为T)。 {{Hierarchy footer}} {{生物化学与分子生物学图书专题}}
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